疼痛也分性别，你考虑过吗？

你有没有想过这样的一个问题，为什么女性比男性更容易患有偏头痛、关节炎等慢性疼痛性疾病，而且症状更为严重呢？难道女性对于疼痛更为敏感吗？实际上长久以来有很多研究从分子生物学、疼痛的病理机制、社会心理因素等多方面围绕这个问题进行过研究，那么到目前为止，现在科学界对于这个问题取得了什么样的答案呢？日前一篇发表在Int J Mol Sci（IF:4.602)上的一篇文章对这些研究做了总结。

众所周知，躯体的疼痛是与组织损伤相关的一种不愉快的感受，虽然它让我们痛苦，但对于我们来说它的存在却有着非常重要的意义，因为感知疼痛，才让我们意识到机体出现问题从而解决问题，预防损伤的再次发生。人类关于疼痛的研究从未停止过，可人们却忽略了性别因素在疼痛中的作用，这篇文章指出，从早些年对于疼痛方面的动物性研究中就可以看出，研究者并未充分考虑到动物的性别因素，尽管在关节肌肉慢性疼痛性疾病中女性有更高的发病率，并且病情也更为严重，但1995年至2005年十年间针对这类疾病的试验研究79%都使用的是雄性试验动物，可见人们在设计实验的时候忽略了实验动物性别对于结果的影响。

临床所见疼痛的性别差异

我们在临床工作中经常会发现，女性患者慢性骨骼肌肉疼痛性疾病如颈肩痛、类风湿、骨关节炎等的发生率更高，程度更重，除骨骼肌肉疼痛性疾病外，神经系统疼痛性疾病如偏头痛，女性的发病率、发作频率、持续时间也较男性更严重。但是对健康男性和女性做疼痛性试验，包括冷痛知觉、缺血性疼痛、肌肉疼痛、电性疼痛和化学性疼痛，并未发现明显的性别差异。同样的该作者也指出性激素和生理因素并不能解释健康女性和男性疼痛敏感性的差异。另外一些研究表明，在健康女性中接受刺激后其疼痛总时间更长，痛觉超敏和继发性痛觉过敏的现象更显著，这可能与女性中枢敏化作用更强有关。也有一些研究发现，女性的内源性疼痛抑制系统比男性工作效率更低，这些研究在一定程度上解释了为什么女性会更易感觉到疼痛。当然也有研究从社会层面解释疼痛的性别差异，认为这种差异可能来源于对不同性别被赋予的社会角色不同。

人类关节炎性别差异分子机制方面的研究

类风湿关节炎（RA）是慢性关节炎中的一个代表性的疾病，它在女性中更为常见，男女发病率约为1：3，造成这种差异的原因目前大多数研究认为与性激素的水平有关。女性在孕期或产后雌激素水平下降，这段时间关节炎症症状明显减轻。但是通过口服孕激素治疗RA却并未取得满意的结果。研究发现，女性类风湿关节患者雄激素脱氢表雄酮（DHEA）水平低于正常，与雌激素有争议的作用相反，雄激素替代疗法在男性和女性RA患者中都显示出较好的疗效。脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮和睾酮都能抑制炎性因子IL-1β和TNF-α的分泌, 5α-双氢睾酮（DHT）抑制人NF-κB诱导的IL-6基因启动子的激活。有研究发现，参与脱氢表雄酮（DHEA）转化为7a羟基脱氢表雄酮的等位基因SNP rs1790834与女性RA低发病率相关，其作用机制可能在于其能够提高女性体内雄激素水平。

针对骨关节炎（OA）方面的研究表明，虽然更年期与OA患病率的增加有关，但是绝经后激素替代治疗对OA的疗效并不一致。一项来自妇女健康协会(Women’s Health Initiative)的随机双盲安慰剂对照研究显示，单独雌激素治疗可显著降低女性OA患者接受关节置换术的比例，但雌孕激素联合治疗却未能发现对关节置换术比例有任何影响。另一项使用雌激素联合醋酸甲羟孕酮治疗OA的为期4年的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，激素替代治疗并不能改善OA患者的疼痛和关节功能。

人类关节炎所致疼痛的性别差异分子机制方面的研究

对不同地区和民族OA患者疼痛严重程度的研究均显示，女性患者的疼痛评分高于男性，但是女性的关节损伤却没有比男性更为严重，也就是说同样的损伤女性感受到的疼痛更严重一些。什么愿意造成这种差异的呢？以往的研究更多与关注于精神心理、社会以及疼痛的敏感性等方面，分子机制方面的研究寥寥。

目前针对不同性别疼痛差异的分子机制方面的研究有以下几方面。1、C-反应性蛋白与疼痛的关系 一项研究观察到C-反应性蛋白（CRP）水平的增加与女性OA患者的疼痛关节数目正相关，但男性OA患者中却没有发下这种相关性，这表明急性期反应和OA疼痛之间的关系存在性别差异。2、脂肪组织与疼痛的关系 因为肥胖与OA的发病率和关节疼痛程度密切相关，所以男性和女性脂肪总量上的差异可能与不同性别OA关节疼痛程度不同有关。无论是横截面研究还是前瞻性研究均显示，脂肪组织总量以及脂肪/肌肉比率均与女性骨骼肌肉疼痛患者的病情严重程度正相关。脂肪组织被认为是内分泌器官因为它能产生促炎症的脂肪因子，女性脂肪更多产生的脂肪因子也越多，炎症也就更严重，这一定程度上解释了为什么疼痛会有性别差异。一项对女性膝骨关节炎患者关节液的研究显示，患者关节液中脂联素水平与疼痛呈正相关，而抵抗素和内脂素与关节功能障碍程度分别呈显著的正相关和负相关。血浆中瘦素和脂联素水平与女性OA患者关节炎数目正相关，而脂肪酶与炎症关节数目呈负相关，但在男性中抵抗素与炎症关节数目呈负相关。当然也有研究认为，脂肪组织对关节炎的影响也可能是因为脂肪的总量和分布与性激素水平相关，性激素水平又与疼痛严重程度相关，因此才造成脂肪组织与疼痛相关的现象。3、止痛药物治疗反应与疼痛的关系 尽管有少数研究认为，不同性别对于止痛药的反应不同，但一项观察风湿病患者对于止疼药药效反应的多个国家参与的多中心研究(METEOR)认为这种差异并不存在。造成不同研究结果不同的原因可能与所选取的病种不同有关。例如针对骨关节炎的研究，发现女性较男性相比对于关节内注射透明质酸和激素治疗的疼痛缓解率更低。对于使用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗中轴型脊柱关节炎的研究显示男性比女性的疼痛缓解率更高。然而针对类风湿关节炎药物有效性的研究，却没显示出这样的性别差异。

疼痛性别差异的动物研究

疼痛性别差异分子机制的研究

对于动物疼痛模型的研究发现，在产生和维持疼痛方面不同性别的动物模型存在差异。这种差异的产生可能是由于雌激素水平与疼痛应激相关因素如血糖，脂肪酸，肾上腺素正相关，因此造成雌性慢性疼痛模型对于疼痛更为敏感。

疼痛的性别差异也与多种免疫细胞有关，如小胶质细胞、星形胶质细胞、巨细胞、肥大细胞、T细胞等等，这些细胞能对外周的炎症反应或中枢的损伤产生应答，造成痛觉过敏，但它们的应答反应在不同性别的动物模型中是不同的。在雄性和雌性鼠中，小胶质细胞在神经损伤（SNI）后的脊髓中增殖，但是小胶质细胞维持疼痛超敏反应中的作用仅在雄性鼠中得到证实。进一步研究发现小胶质细胞对于疼痛的超敏性应答与嘌呤能受体P2X4R表达有关，对于神经损伤（SNI）的鼠模型研究显示，损伤后小胶质细胞激活无性别差异，机械性超敏反应无性别差异，但P2X4R在雄性鼠中的表达及活性增加而雌性鼠不增加，抑制雄性鼠脊髓小胶质细胞P2X4R表达能够缓解疼痛过敏，但是在雌性鼠中没有发现这样的作用，此外，对于疼痛刺激雌性和雄性鼠在炎性细胞因子、基因转录、P38磷酸化水平等多方面均存在差异。

2、关节炎性别差异分子机制的研究

对于关节炎动物模型的研究更集中于雌激素对于关节炎症的影响。在RA研究方面，研究发现人类RA中雌激素的作用不同，在胶原诱导的关节炎（CIA）动物模型中雌激素起到保护性的作用，小剂量的雌激素能够显著减轻CIA小鼠的关节炎程度，雄性鼠也比雌性鼠更容易在胶原诱导下产生关节炎症，去除卵巢的雌性鼠其关节严重程度更重。雌性鼠比雄性鼠的Th1/Th17反应更强烈。使用环氧化酶抑制剂治疗弗氏佐剂诱导的关节炎（CFA），雌性鼠其关节肿胀和损伤程度比雄性鼠缓解更有效。

文章小结

日常生活和临床工作中我们切身感受到，慢性疼痛性疾病在发病率和功能障碍方面男性和女性存在着显著不同。目前许多模仿人类关节炎的动物模型已经充分建立，利用这些动物模型研究者们能更加有效的进一步阐明疼痛性别差异产生的原因。这篇综述从不同方面总结了导致关节炎疼痛性别差异的分子机制，包括激素水平、脂肪组织含量、不同的免疫细胞类型、TLR4依赖性/或非依赖性途径和炎性细胞因子等等，但目前为止仍然没有足够的研究来阐明疼痛性别差异的产生机制，在这方面我们还有很多可能的研究方向，如果能够找到造成这种性别差异不同的原因，那么针对慢性疼痛疾病的不同性别我们可以采用更为有效的针对性治疗。