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虚拟细胞是计算生物学当下最拥挤的赛道之一。2024年，Bunne等人在 Cell 上给出了人工智能虚拟细胞（AIVC）的工程纲领：以多模态大神经网络学习并模拟分子、细胞与组织状态下的细胞行为。此后，单细胞基础模型、扰动预测模型与多模态整合框架密集涌现。但一个容易被宏大叙事掩盖的问题是：如果虚拟细胞不知道一个细胞“在哪里”、与谁相邻、被什么包围，它还能在多大程度上模拟真实细胞的行为？
今天跟随小编一起探索最近两年的关键进展：“空间”正在从虚拟细胞的一个附加维度，变成检验其因果能力的关键约束条件。
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问题1：为什么空间成了虚拟细胞的“门槛”而不是“加分项”？
在很长一段时间里，虚拟细胞的输入往往是表达矩阵与扰动条件，输出是扰动后的状态变化。这类模型在细胞类型注释和差异表达基因识别上表现可观，但它们的表示空间本质上是去位置化的。Bunne等人明确指出，多细胞组织的相对组织关系可以用图或点云来表示，并通过图神经网络与等变神经网络从中导出多细胞表示。这意味着，空间信息不是锦上添花的可视化标签，而是构建“虚拟组织”乃至“虚拟器官”的结构性输入。
2026年发表在 Nature 上的VirTues详细解读，直接把这类模型命名为“虚拟组织”基础模型。空间蛋白质组技术能在完整组织中测量数十到数百种蛋白质，但每项研究使用不同的抗体面板和成像平台，数据彼此割裂。VirTues用一个预训练骨干网络，把异质面板、异质平台的数据映射到一个统一的“虚拟组织空间”中，支持标记物重建、细胞分割与分型、微环境注释、空间生物标志物发现和患者分层，并能在训练中从未见过的标记物面板上做零样本注释。在三阴性乳腺癌中，VirTues导出的空间生物标志物在预测抗PD-L1化疗免疫治疗响应和独立队列无病生存分层上，超过了同数据集导出的现有最佳标志物和当前临床分层方案。
这项工作的方法论意义不在于“又一个更大的模型”，而在于它把“空间”从输入模态升级为表征的组织原则：细胞、邻域、组织切片、患者结局被放在同一个可查询、可比较、可重建的表示空间里，跨数据集、跨尺度的空间结构第一次成为基础模型的能力，而不是某一次分析的附属品。
问题2：Celcomen如何让空间反事实从“能生成”走向“可识别”？
表征解决了“用什么看组织”，但没有回答更尖锐的问题：扰动一个细胞，它的邻居会怎样变？
2026年3月正式发表于 Nature Communications 的Celcomen，用生成式图神经网络在空间转录组数据中解耦胞内与胞间基因调控，并生成扰动后的空间反事实转录组——如果某个基因在一群细胞中被敲除，周围组织的表达格局会如何重排。作者将其定位为“迈向虚拟组织扰动模型的第一步”，并明确强调了一个此前多数空间深度学习模型缺失的东西：因果结构的可识别性。没有这一保证，模型对扰动的预测就只是黑箱关联，而无法支撑机制性推断。Celcomen在人胶质母细胞瘤、人胎脾与小鼠肺癌样本中验证了解耦的可识别性与反事实预测能力，使空间虚拟细胞有可能输出可被独立组织样本检验的干预后果，而不仅仅是重建一个看起来合理的切片。
VirTues与Celcomen构成了一个值得注意的分工：前者提供跨数据集、跨尺度的空间表征底座，后者在该类表征之上施加因果约束，让“位置”从描述性特征变成反事实推理中不可消去的变量。
问题3：空间虚拟细胞如何绕开数据瓶颈？
空间虚拟细胞面临一个规模瓶颈：高质量空间转录组或空间蛋白质组数据，在样本量和成本上远不能与常规病理图像相比。2026年出现了两条务实的绕行路线。
一条是从常规形态学反推空间生态位。Broad Institute团队在 Cell 发表CANVAS，详细解读基于457名非小细胞肺癌患者、超过1800万个细胞的41重空间蛋白质组数据，定义了10个跨组织学亚型保守的细胞邻域，然后用预训练病理基础模型直接从常规H&E切片预测这些空间邻域结构，在9种癌症、超过5000名患者的H&E切片上完成了预后建模和免疫治疗结局预测。CANVAS不声称H&E可以替代空间组学，但它的定位很清晰：先用稀缺空间数据学习“空间组织的语法”，再让海量常规病理图像成为空间虚拟细胞可规模化调用的先验来源。
Figure 4. CANVAS是一个计算平台，能够从常规H&E组织病理学中解码空间肿瘤生态系统，从而实现群体层面的预后建模和免疫治疗反应。
另一条是用语言模型消解空间架构的门槛。2026年7月的预印本OCellus用一个90亿参数的语言模型，在统一骨干上同时处理单细胞、空间与扰动任务。其关键设计“EvenClock”把二维空间坐标编码为十八个钟面扇区的文本，使一个未经空间架构改造的普通语言模型获得空间推理能力；在十项空间转录组任务上，OCellus取得77%的空间邻域准确率和96%的空间细胞通讯准确率，且不依赖任何空间感知的专用网络组件。此前，BIWT已经展示了从单细胞与空间分子数据直接初始化空间代理模型、让基于规则的虚拟细胞“从真实组织中生长出来”的路径；DeepSpot2Cell则用预训练病理基础模型从H&E预测虚拟单细胞空间转录组，在肺癌、乳腺癌与胰腺癌基准中显著提升了基因表达相关性。这些工作的共同信号是：空间信息进入虚拟细胞，未必只有一条“更复杂的几何深度学习”的路。
问题4：为什么零样本泛化成了真正的追问？
2025年首届Virtual Cell Challenge吸引了来自114个国家的超过5000人注册、1200余支团队提交结果，但赛后讨论暴露了一个基础问题：当评价目标局限于转录本计数时，模型可能学到的是数据生成结构而非扰动因果。2026年的第二届挑战赛详细解读做出了正面回应：不发布训练集，任务变为纯粹零样本。模型必须仅凭从未见过扰动状态的细胞系的基线表达谱和一份待敲低基因列表，预测CRISPRi敲低响应。Arc Institute在解释这一设计时给出的理由值得全文引出：许多我们真正关心的细胞情境——稀有细胞类型、无法在体外扩增的原代细胞、不能忠实培养的疾病细胞、依赖原生微环境才能维持状态的组织——很难或不可能直接扰动；虚拟细胞的价值，在于它能利用我们能够做的实验，在那些新实验稀疏、昂贵或不可及的情境中做出更好的预测。
这一标准对空间虚拟细胞尤为苛刻。空间结构的引入，本应帮助模型在“微环境依赖”的情境中泛化。但如果空间信息只是在输入端被拼接进去，而没有在训练目标中承担因果角色，那么零样本场景下的增益就可能迅速消退。Celcomen的空间反事实可检验性与VirTues的跨数据集空间表征迁移能力，恰好构成了回应这一追问的两个可操作方向：前者要求空间扰动预测在独立组织样本中被复现，后者要求空间表征在不同平台、不同研究之间保持可迁移性。
问题5：空间虚拟细胞的终极形态是什么？
2026年9月，Eric P. Xing与Le Song在 Cell 发表的观点文章把讨论又推了一步。他们提出“虚拟细胞世界模型”（VCWM）详细解读，把细胞表示为一个有状态的动态系统：遗传编辑、药物、RNA干预被视作作用在细胞状态上的操作，模型输出的是状态轨迹而非孤立终点，前一次干预的结果成为下一次干预的初始条件。在这一框架中，细胞微环境与空间关系通过结构化编码进入细胞状态流形，状态转移核心结合符号推理与连续动力学，解码器再将内部状态投射回转录组、蛋白质、形态等可测量维度。
这对空间虚拟细胞的启示是深层的。如果虚拟细胞只被要求预测“扰动后的表达谱”，空间邻域至多是一个有用的协变量。但如果虚拟细胞要成为可反复干预、连续查询的计算实验系统，空间结构就变成了状态转移函数的结构性约束：一个细胞对药物的响应，取决于它当前所处的邻域状态；而干预本身又会改变邻域，进而改变下一次响应的边界条件。空间虚拟细胞的终极形态，或许不是一张更精确的虚拟切片，而是一个能够模拟“位置如何被干预改变、改变后的位置又如何塑造下一次响应”的状态系统。
Figure 5. 从预测到模拟
小编总结
年空间虚拟细胞的进展是实质性的：VirTues把空间蛋白质组的跨尺度表征做成了基础模型，Celcomen让空间反事实从生成走向可识别与可验证，CANVAS和OCellus分别从形态学与语言模型两端降低了空间结构进入虚拟细胞的门槛，Virtual Cell Challenge 2026则把零样本泛化确立为新的评价锚点。在中国，国家自然科学基金委已将“人工智能驱动的虚拟细胞研究”列入重大研究计划资助方向，明确要求“解析细胞互作原理、预测生物体对扰动的复杂响应”；上海市2025年度“计算生物学”关键技术研发计划中，“虚拟细胞基础模型构建”与“多模态空间组学对比整合算法”并列立项；CZI的Billion Cells项目则试图以十亿级单细胞数据为虚拟细胞模型扩大数据基础。
但资助热度恰恰要求更冷静的方法学判断。空间虚拟细胞当前最需要的，不是把模型做得更大，而是在基准设计中把空间结构作为因果推断的显式对象：扰动是否改变了邻域组成，邻域变化是否介导了状态转变，反事实预测能否在独立组织样本中被复现。虚拟细胞如果不知道一个细胞的位置，它离“细胞”还很远；但知道位置本身并不够——只有当位置成为干预与反事实推理中不可消去的变量时，空间虚拟细胞才开始拥有生物学意义上的预测力。2026年的这批工作，正在把这条标准从呼吁变成可以逐项检验的工程要求。
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