研究衰老的全新角度：人体系统的多个“时钟”

探究机体衰老的生物学机制是当下一个新的研究热点。每个人的衰老模式都不一样，那么人体不同部位的衰老状态是否也存在异质性呢？今天小编就给大家分享一篇2022年3月8日发表在Cell Reports（IF：9.423）上的文章，看看这篇文章是如何通过多组学研究来识别不同器官和系统的生物学年龄的吧！

一、研究背景

衰老过程是疾病和死亡的主要危险因素。生物年龄（Biological age，BA）和实际年龄（Chronological age，CA）是评估衰老状态的两种指标。在相同的实际年龄(CA)下，不同人的老化速率是不同的; 因此，生物年龄(BA)可以用来评估真实的衰老状态。

生物年龄的概念是从20世纪70年代开始被研究的。在过去的半个世纪里，电子医疗记录、DNA甲基化、转录组和蛋白质组已被用于估计生物年龄(BA)，其中DNA甲基化已被证明是人类衰老的一个可靠的生物标志物。然而，DNA甲基化具有组织/器官特异性，并且器官/系统的衰老速度是不同的。

在这项研究中，作者利用4066个样本的402个多组学特征（包括临床试验、免疫组库、靶向代谢组学分子、肠道微生物组、体能检查和面部皮肤检查等）估计了不同器官(如肝、肾)和系统(免疫和代谢系统)的生物学年龄。在美国国家健康和营养检查调查（the United States National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）和中国纵向健康长寿调查(Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey, CLHLS）数据集中，他们发现器官和系统以不同的速度衰老，并且生物学年龄可以用于群体分层、死亡率预测和遗传关联的表型研究。

二、结果

由多组学数据构建的器官或系统的生物学年龄

作者从深圳当地招募了4066名年龄在20 - 45岁之间的志愿者(48%为男性)。多组学数据来源于血液样本、粪便样本、体质检查和面部皮肤图像(图1)。总共测量了403个特征，包括74个代谢组学特征、34个临床生化特征、36个免疫组库特征、15个身体成分特征、8个体质特征、脑电图(EGG)特征10项，面部皮肤特征16项，肠道微生物组特征210项。这些特征被分为9类：心血管相关、肾脏相关、肝脏相关、性激素、面部皮肤特征、营养/代谢特征、免疫相关、身体健康相关和肠道微生物。

图1：多组学数据通过不同的技术收集，并将其划分为器官和系统组

之后，作者检查了每个特征与性别和年龄的关系。发现大部分特征具有性别特异性效应(图2)，接下来，作者对男性和女性组分别进行了生物年龄的构建，最后生成了不同器官和系统的9个生物年龄钟（BA clocks，BAs），并且显示了不同的年龄相关性模式（图3）。其中，心血管年龄在受试者之间的差异最小，而肝脏年龄的差异较大。说明衰老对器官和系统的影响存在差异，不同器官/系统的生物学年龄表现出不同的相关性。

图2：多组学特征的变化

图3：生理年龄与实际年龄的关系及其线性回归曲线

不同器官/系统的生物学年龄表现出不同的相关性

为了深入研究不同器官和系统的衰老过程特点，作者构建了一个衰老速率指数，用于评估多个老化率指标之间的两两相关性。发现体质年龄与所有其他系统的相关性普遍较高(图4A)。肾系统和性激素系统的BAs相关性最强(r = 0.53)。性激素年龄与肾系统(r = 0.53)和免疫系统(r = 0.44)年龄相关。有趣的是，肾脏系统的衰老率与肠道微生物组的衰老率呈负相关(r = 0.07)。这种负相关可能是由于条件致病菌的多样性增加，导致有毒代谢物的积累，从而导致肾脏系统紊乱。与这种情况相对应的积极方面是，未患肾脏疾病的百岁老人和半百岁老人的肠道微生物群特别适合外来生物降解。这种相互关系的不同方向与全身存在多个时钟是一致的。

个体可以根据多个生物学年龄的特征进行聚类

为了识别人群内不同的衰老模式，作者使用这9个生物衰老率指标进行了聚类分析（图4B）。聚类结果最初可以将样本分为两组。上面集群中的个体通常比下面集群中的个体衰老得更快（如果BA比CA大，则认为这个人衰老得更快）。在每个簇内，不同器官和系统的衰老速率模式表现出不同的聚类子簇。作者还将聚类信息与身体质量指数(BMI)进行了比较(图4B)，发现超重人群的聚类模式(右边栏中橙色的部分)被划分为不同年龄组。这两个亚群在老化模式方面非常不同，底部亚群的肝脏年龄更年轻，但身体健康年龄更大。这可能表明超重或肥胖在个体中有不同的原因。例如，一些超重的人在体能和营养代谢系统方面衰老速度更快，而另一些人则在肝脏方面衰老速度更快。

图4：根据生理年龄对个体进行聚类，发现了不同的超重模式

特定的生物学年龄指标可以预测相应器官的疾病或表型

构建生物年龄钟（BA clocks，BAs）的最终目标之一是预测异常、失调甚至死亡。为了评估BAs的预测效果，作者使用衰老率指标来预测非酒精性脂肪肝（图5）。结果发现，非酒精性脂肪性肝病的严重程度与肝脏衰老指数显著相关，说明BAs可以预测相应器官的疾病或表型。

图5：用生物学年龄预测非酒精性脂肪肝

评估NHANES中不同器官/系统的生物学年龄

作者使用同样的方法对1999年至2012年美国国家健康和营养检查调查(NHANES)数据集的特征进行器官和系统分类。计算了3种BAs：即心血管年龄、肝脏年龄和肾脏年龄。之后，使用Cox比例风险模型来研究哪些模型对死亡率有更强的预测能力。模型根据性别和CA进行了调整。首先，作者比较了BA和单一特征之间的预测能力。总胆固醇、血糖、脂蛋白、血压和钙可显著预测心脏病引起的死亡率。通过结合这些标志物，构建心血管系统BA，预测能力显著提高(图6A)。接下来，作者还比较了不同器官BA的预测能力。生物老化指数对死亡率的预测能力显著高于CA(图6B和2C)。在预测心脏病引起的死亡时，心血管衰老率优于肝脏和肾脏衰老指数(图6C)。这一结果表明，用于构建器官/系统特异性BA的分类特征在预测器官相关疾病死亡率方面具有更强的特异性。

图6：用NHANES数据预测死亡率

不同的遗传结构的多个器官和系统老化率

作者利用多组学数据集，评估了不同器官或系统的衰老率。接下来，为了探究这种差异是否可以用遗传因素来解释。作者比较了多个系统衰老速率指标的遗传结构。以这些衰老速率指标为表型，进行了GWASs实验，共鉴定出7,236,472个common SNP。结果表明，这些系统之间具有不同的遗传结构。此外，作者还总结了每个关联的GWAS信号密度(图7A)。有趣的是，有一个区域被发现与所有器官/系统的老化有关。该区域含有6号染色体上的主要组织相容性复合体，表明免疫系统在衰老过程中的潜在重要性。

作者进一步探究了与生物衰老速率指标相关的生物学功能（图7B）。结果发现5个系统共享了核苷切除修复(NER)通路。还有另外两条与DNA修复相关的通路，基底切除修复和非同源末端连接通路也在心血管系统的衰老过程中被发现。同时还发现了一些与衰老相关的信号通路，包括p53、Hedgehog、PPAR、insulin、VEGF、Notch等信号通路。这些信号通路参与维持细胞稳态和健康。

生物年龄的多基因分数可以预测寿命

生物年龄钟（BAs）的另一个应用是预测个体的死亡率。因此，作者利用snp的作为桥梁，构建了CLHLS队列中不同器官和系统的多基因风险评分（polygenic risk scores，PRSs）。多基因评分被单独或联合地用于对百岁老人和中年人的分类。经过多次测试校正后，皮肤老化指数的PRS能够显著预测寿命(图7C)。当综合所有的衰老多基因分数来预测一个人是否能是百岁老人时，预测的准确性很高(area under the curve 95% confidence interval [0.514, 0.586])。但是，仅使用PRS进行寿命预测只能获得有限的预测效率。

图7：不同生物年龄的不同遗传结构

三、总结

这篇文章揭示了在整个身体系统中可能存在多个时钟的证据。利用多组学数据来估计不同器官和系统的生物年龄钟，并且表明了各器官和系统的衰老速度存在差异。此外，文章还比较了不同器官和系统之间遗传结构的差异，证明了生物功能与衰老之间的相关性。最后，构建了多基因风险评分以评估系统衰老和寿命之间的遗传相关性。综上，这篇文章以一个“神奇”的角度让我们看到人体不同器官在衰老过程中的差异，大家快学起来吧！

参考文献

Nie, C., Li, Y., Li, R., Yan, Y., Zhang, D., Li, T., Li, Z., Sun, Y., Zhen, H., Ding, J. et al. (2022) Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study. Cell Rep, 38, 110459.