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尽管大多数癌症死亡是由于转移扩散，但对癌症转移的基因组决定因素知之甚少。一旦转移性癌细胞从原发肿瘤部位脱离，它们就可以侵入身体的各个部位。原发肿瘤的转移位点的分布并不是随机的，而是由解剖位置、起源细胞和分子亚型等因素决定的。此外，肿瘤细胞外在因素（如治疗、靶器官微环境）和其他系统性因素（如循环趋化因子和细胞因子）也会影响转移进展的模式。
今天给大家介绍今年2月份发表在《Cell》上的一篇文章：Genomic characterization of metastatic patterns from prospective clinical sequencing of 25,000 patients。文章通过研究研究使用来自MSK-MET的一个大规模数据——由50种癌症类型的组成的25000名转移患者队列，通过分析该队列的基因组和临床数据，确定了不同肿瘤类型的转移模式和基因组改变之间的关联。
经典的种子和土壤假说已经探索了一个多世纪。根据该假说，播散的癌细胞优先定植在能够与自身生长相容的器官中。然而，关于肿瘤基因组特征和转移潜能之间的相互作用，以及器官特异性转移模式，仍有许多未知之处。
肿瘤的分子谱和具有临床注释信息的转移事件联合有助于深入了解这个问题。然而，迄今为止，大规模的癌症测序工作主要集中在原发的、未治疗的肿瘤上，或者它们表征了转移性疾病的整体基因组景观，却没有明确转移特定的器官向性。其他的工作研究了癌症转移的基因组复杂性，通过不同的分辨率下，重构不同器官的肿瘤演化过程，但目前，这些工作受限于较小的样本量。
种子土壤假说：
现在病理学的奠基人之一——Stephen Paget首次提出了”种子与土壤“假说，该发现于1889年发表在《柳叶刀》。他分析了735名死于乳腺癌的妇女的解剖记录后发现，癌症转移的目的地并不是随机的，在他研究的这735例乳腺癌样本中，发生肝脏转移的又241例，而脾脏转移和肾脏转移分别只有17例和30例。在他的”种子土壤“假说中，他把癌细胞比作”种子“,而癌症转移的目的地比作”土壤“。也就是说，癌细胞可以像种子一样四处传播，但种子只会在肥沃的土壤中生长。
Ref ：Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889. Cancer Metastasis Rev. 1989 Aug;8(2):98-101. PMID: 2673568.
“种子与土壤”假说和19世纪中叶的普遍认知不相符。当时的人们认为癌症转移的机制是癌细胞通过血液和淋巴扩散到身体的不同地方。每到一个地方，癌细胞都会尝试感染周围的正常细胞，并将正常细胞变为癌细胞。而在“种子与土壤”假说里，癌细胞和周围的正常细胞是有互动的，同时并不是正常细胞变成癌细胞，而是正常细胞给癌细胞提供合适的生长环境。用当下时髦的话讲，癌症的扩散和生长很依赖周围的“微环境”。
直到一百年后Ian Hart和Isaiah Fidler发表了一项基于老鼠的研究，证实了组织细胞本身确实会影响到癌症的转移。
Ian Hart和Isaiah Fidler实验步骤：
他们发现在移植的肾脏组织中，只有14%的小鼠出现了新生的癌症组织，而对于肺是71%，对于卵巢是70%。此外，他们还用同位素标记确认通过血管到达每种移植器官的癌细胞数目都是一致的。同时这些小鼠的遗传背景、器官移植的部位、注射的癌细胞数目都是一致的，因此他们得出的结论是种子土壤假说是正确的。
Ref：Hart, Ian R., and Isaiah J. Fidler. "Role of Organ Selectivity in the Determination of Metastatic Patterns of B16 Melanoma." Cancer research 40.7 (1980): 2281-7. Print
2019年发表在Developmental Cell杂志上的一篇综述：Metastasis Organotropism：Redefining the Congenial Soil一文表明，远处器官的转移遵循非随机分布，称为“器官向性”或“器官特异性转移”。不同的癌症类型和亚型表现出不同的器官倾向性。该综述总结了肿瘤内在特性及其与宿主器官独特特征相互作用的最新发现，这些特征共同决定了器官特异性转移行为。转移的器官向性可以分为四大类：骨趋向性，肝趋向性，肺趋向性，脑趋向性。
Ref：Metastasis Organotropism: Redefining the Congenial Soil. Dev Cell. 2019 May
本研究通过分析该队列的基因组和临床数据，确定了不同肿瘤类型的转移模式和基因组改变之间的关联。研究发现，染色体不稳定性与某些忠烈类型的转移负荷密切相关。而拷贝数畸变模式可能在肿瘤发展的早期建立，作者确定了转移负荷和特定靶器官相关的体细胞畸变。本研究的数据为研究转移扩散的生物学基础提供了宝贵的资源，并强调了染色体不稳定性在癌症进展中的复杂作用。
Data：https://doi.org/10.5281/zenodo.5801902
https://www.cbioportal.org/study?id=msk_met_2021
Code：https://github.com/clinical-data-mining/organ-site-mapping
数据处理：
本研究共纳入25775例患者，其中原发性肿瘤15632例（61%），转移性肿瘤10143例（39%），分布于50种不同的肿瘤类型。为了确保样本相互独立，每个患者选择一个独特的代表性样本，用于分析具有多个可用测序样本的患者。从 EHR 中检索到来自 21,546 名转移患者的总共 99,419 起转移事件，并映射到 21 个器官部位。 最常见的靶器官部位是肺、肝和骨。作者利用这些数据绘制了50种肿瘤向21个转移器官位点的转移模式扩散图(Fig.1)。
从 EHR 中提取了 21,058 名具有可用注释的转移性患者中每个转移事件的详细时间戳。 虽然各个器官的转移“定植”顺序因癌症类型而异，但作者发现卵巢和肝转移通常较早发现，而 CNS/脑和周围神经系统转移往往较晚发现。同时，作者使用 Bradley-Terry 模型推导出每种特定肿瘤类型的靶器官的时间顺序时，观察到转移性定植的顺序在癌症类型之间并不一致，这可能受到解剖学、基因组和临床病理因素的影响。
为了确定 50 种肿瘤类型的样本特异的基因组差异，作者比较了原发性肿瘤 (n = 15,632) 和转移性肿瘤 (n = 10,143) 之间的基因组特征。在 16 种肿瘤类型中，与原发样本相比，转移样本的染色体不稳定程度明显更高，这可以通过更高比例的基因组改变 (FGA) 来推断，这与先前的研究结果一致(Fig2A)。
作者研究了原发性肿瘤和转移瘤之间染色体臂拷贝数改变频率的差异。由于 FGA 在转移灶中普遍较高，使用多变量模型对 FGA 进行调整，发现 26 个具有统计学意义的差异(Fig2B)。
研究复发性致癌畸变和致癌通路在原发和转移之间的差异。在有统计学意义的致癌畸变中，53例在转移中更常见，而只有14例在原发肿瘤中更常见。其中，TP53在7个肿瘤类型的转移中有更高的频率。在致癌通路中,p53,细胞周期,和DNA损失修复在转移中频率更高。总的来说，这些结果表明在许多肿瘤类型中转移性肿瘤具有更高的染色体不稳定性，并且在原发和转移性肿瘤中，突变基因发生的频率不同(Fig.2C)
先前分析的原发样本包括许多来自具有转移样本的患者。 为了确定原发肿瘤中发生转移的基因组决定因素，作者比较了来自转移患者（n = 11,942）的原发灶和来自非转移性患者(n=3,690)的原发灶的肿瘤的基因组特征(FigS3)。
作者发现，与没有发生转移的原发样本相比，发生转移的样本具有更高的FGA和肿瘤突变负荷，以及高的癌基因畸变频率。这些发现表明，在多种肿瘤类型中，更高的染色体不稳定性与转移进展有关，并且一些个体驱动突变可能会告知转移风险。
为了探索转移负荷的基因组决定因素，作者分析了基因组改变与每位患者转移位点数量之间的关系(n = 21,546)。结果发现：
接下来，作者研究了复发性致癌畸变和转移负荷之间的关系，并确定了8种肿瘤类型中共有24种具有统计学意义的关联。研究与致癌通路的关联，并在7种肿瘤类型中确定了16种具有统计学意义的差异(Fig.3C)。
同时发现，有四个突变基因与一个通路与转移负荷呈负相关。这些结果表明，更高的染色体不稳定性和增加的转移负荷之间的关系是肿瘤谱系依赖的(tumor-lineage dependent)，一些driver突变在两个方向上都与转移负荷相关。
接下来，作者根据器官位置，研究了转移灶的基因组特征(n = 10143)。结果发现，正如预期的那样，转移的位点因肿瘤类型的不同而不同（FigS4A）。
作者发现，在6种肿瘤类型中，FGA和转移位点之间有17种显著相关，其中10种FGA在校正后仍具有显著性(FigS4B)。肿瘤突变负荷与4种肿瘤类型中的7种转移位点相关。同时，一些变异基因（如TP53突变在更频繁肺腺癌的脑转移中，PTEN突变更频繁发生在黑色素瘤的脑转移中）和致癌通路也与转移位点相关(FigS4C)。总之，这些结果表明，来自不同器官的转移瘤具有不同的基因组组成。
作者分析了转移患者(n = 21,546)的基因组特征与其器官特异性转移模式之间的关系。在11种肿瘤类型中发现了13种FGA与器官向性之间的显著关联，在校正FGA后，其中7种仍具有显著性。作者观察到一个显著的正相关在FGA和4种肿瘤的肝转移、两种肿瘤的肺转移、两种肿瘤的骨转移中。对于TMB，作者发现6种肿瘤中，TMB和器官特异性转移模式之间的8种显著关联，包括4种阳性关联和4种负向关联。
在10种肿瘤类型中，作者发现57种与特定转移模式相关的显著复发性的致癌改变。在探究致癌通路改变时，发现12种肿瘤类型中有48种显著关联（Fig.4A）。肺腺癌、MSS结直肠癌和前列腺癌的相关性最高（Fig.4B）。
