人类表皮生长因子受体（HER）家族基因在人类癌症中涉及广泛的生物学功能。然而，很少有研究综合分析不同癌症中HER家族成员与预后、肿瘤微环境（TME）之间的相关性。2021年3月8日，一篇题为A pan-cancer analysis of the HER family gene and their association with prognosis, tumor microenvironment, and therapeutic targets的文章在Life Sciences（IF: 3.647）发表，文章详细阐述了HER家族基因与预后、TME之间的相关性，为 HER 家族基因作为潜在靶标的提供了新见解。

研究背景

      根据 2018 年全球癌症统计，2018 年估计将有 1810 万新癌症病例和 960 万癌症死亡。据世界卫生组织（WHO）估计，未来20年，全球癌症病例数可能增加60%。人类表皮生长因子受体 (HER) 家族基因在人类癌症中涉及广泛的生物学功能，包含一个细胞外配体结合域、一个跨膜区和一个具有蛋白酪氨酸激酶活性的细胞内结构域。 HER 家族有四个成员：HER-1（也称为 EGFR 或 c-erbB-1）、HER-2/neu（也称为 c-erbB-2）、HER-3（c-erbB-3）和HER-4 (c-erbB-4)。

        目前，很少有研究综合分析不同癌症中HER家族成员与预后、肿瘤微环境（TME）之间的相关性。本文的研究中，研究者基于更新的公共数据库，整合多种生物信息学分析方法，评估HER家族基因的表达水平、预后价值，探索HER家族基因表达与TME、Stemness评分、免疫亚型、药物敏感性的关联。

研究路线

研究结果

1、HER家族基因在泛癌中的表达水平

1）通过对TCGA 数据的不同癌症类型中 HER 家族基因表达水平分析发现，ERBB2和ERBB3在泛癌中高表达，EGFR中度表达，ERBB4低表达（图1A）。 进一步分析发现EGFR在GBM中表达最高，ERBB2在BRCA中表达最高，ERBB3和ERBB4在UCEC中表达最高（图1B）。 ERBB2 和 ERBB3 是具有最显着正相关性的两个基因（相关系数 = 0.6，图 1A）； EGFR 和 ERBB3 是负相关最显着的两个基因（相关系数 = -0.11，图 1C）。

2）使用 R 软件分析了 TCGA 数据库中存在的 RNA 测序数据的结果表明 EGFR 在多种癌症类型中表达更多，包括GBM、KICH、KIRC)和THCA。同时，在BRCA、CHOL、COAD、LIHC、READ和UCEC中发现了较低的 EGFR 表达（图 2A)。 ERBB2 在 BRCA、GBM、LUAD、THCA 和 UCEC 中表达更多。相反，在 COAD、HNSC、KIRC、KIRP、LIHC和LUSC)中发现较低的 ERBB2 表达（图 2B）。 ERBB3 在BLCA、BRCA、CHOL、KIRC、KIRP、LUAD、PRAD、STAD、THCA 和 UCEC 中表达更多。同时，ERBB3 在 COAD、ESCA、GBM、HNSC 和 LUSC 中表达较低（图 2C）。 ERBB4 在 CHOL 和 UCEC 中表达更多。相比之下，在 COAD、ESCA、GBM、HNSC、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、PRAD、READ、STAD 和 THCA 中发现较低的 ERBB4 表达（图 2D）。

实验结论：在不同的癌种中，HER家族基因的表达会有所差异。

2、HER家族基因在泛癌中的预后价值

1）Kaplan-Meier 生存曲线表明 HER 家族基因表达与 TCGA 的几种癌症的预后相关。与低基因表达组相比，HER家族基因表达较高的患者生存率更高，HER家族基因表达较高的患者生存率低于基因低表达组（图3）。

① EGFR在LAML和LIHC中具有有利作用。相反，EGFR 在其他四种癌症类型中发挥了不利作用，包括 LGG、BLCA、PAAD，SKCM。

② ERBB2 在六种不同类型的癌症中具有有利作用，其中包括 BRCA、HNSC、KICH，KIRC，MESO，以及LIHC。同时，ERBB2 在 LGG、PAAD中发挥了不利作用。

③ ERBB3 在五种不同类型的癌症中具有保护作用，包括 BLCA、HNSC、KIRC，MESO和 UVM。相反，ERBB3 在 LGG 中发挥了不利作用。

④ ERBB4 在 OV 中具有保护作用。相反，ERBB4 在其他三种癌症类型中发挥了不利作用，包括 KIRP、LUSC和 STAD。

2）通过COX分析进一步研究了HER家族基因在泛癌中的预后风险（图4），研究者发现：

① EGFR 在 CHOL、ESCA、KIRC 和 LIHC 中发挥保护性预后因素。另一方面，EGFR 是 SKCM、BLCA、LGG 和 PAAD 的不利预后因素。

② ERBB2 是 KICH、MESO、KIRP、KIRC 和 HNSC 中的低风险基因。 相比之下，ERBB2 是 SKCM、PAAD、ACC、LGG 和 PCPG 中的高危基因。

③ ERBB3 在 MESO、UCS、UVM、CESC、KIRC、HNSC、UCEC、BRCA 和 BLCA 中充当保护性预后因素。 另一方面，ERBB3 是 LGG、PAAD 和 PCPG 的不利预后因素。

④ ERBB4 是 UVM 和 KICH 中的低风险基因。 相比之下，ERBB4 是 UCEC、STAD 和 LUSC 中的高危基因。

3）基于 GEO、EGA 和 TCGA 数据库使用 Kaplan-Meier plotter评估 HER 家族基因相关生存 (OS)，研究结果显示不同的HER 家族基因对各癌种的OS有不同的影响（图5）。

4）在 PrognoScan 数据库中评估了 HER 家族基因表达与每种癌症预后之间的关联，主要从 GEO 数据库中提取数据（表1）。

① EGFR 在乳腺 (RFS)、肺 (RFS)、脑 (OS)、膀胱 (OS)、卵巢 (OS, DFS) 和结直肠 (DFS、 OS) 癌症。 发现EGFR在结直肠癌（DSS）中具有保护作用。

② ERBB2 在乳腺 (RFS) 中具有不利的预后因素，并在结直肠癌和卵巢癌 (OS) 中发挥保护作用。

③ ERBB3 在卵巢 (OS) 中具有保护作用，并在乳腺 (OS、 DFS)、食道 (OS) 和皮肤 (OS) 中充当不利的预后因素。

④ ERBB4 在乳腺 (DSS、RFS、OS) 和肺 (OS、RFS) 中具有保护作用。

实验结论：从不同数据库的上述结果中，研究者发现在某些癌症中观察到与 HER 家族表达相关的一些相互矛盾的数据（表 2）。 这些相互矛盾的结果是由于不同的数据收集方法和具有不同生物学特征的假设机制造成的。

3、在泛癌中HER家族基因表达与TME、Stemness评分的关系

应用 ESTIMATE 算法来计算泛癌的基质和免疫评分结果表明，HER 家族基因表达与泛癌中的基质（图 6A）和免疫（图 6B）评分显着正相关或负相关。 类似地，HER家族基因表达也与泛癌中的mRNA表达（RNAss）和DNA甲基化模式（DNAss）（图6C和6D）显着正相关或负相关。

4、在特定癌种中HER 家族基因表达与 TME、Stemness 评分的相关性

1）在选定的HNSC癌种中，研究者分析的结果表明：

① EGFR和ERBB4表达与RNAss呈负相关，ERBB3表达与HNSC中的RNAss呈正相关（图7A、D、C）。

② ERBB2 和 ERBB3 的表达与 HNSC 中的 DNAss 呈正相关（图 7F，G）。③ 在TME相关性分析中，研究者发现EGFR和ERBB4的表达与基质评分呈正相关，ERBB3的表达与HNSC基质评分呈负相关（图7I、L、K）。

④ EGFR表达与免疫评分呈负相关，ERBB3表达与ESTIMATE评分呈负相关，ERBB4与HNSC中的ESTIMATE评分呈正相关（图7S，T）。

2）在选定的KIRC癌种中，研究者分析的结果表明：

① EGFR、ERBB2和ERBB3的表达与RNAss呈正相关，而ERBB4的表达与KIRC中的RNAss呈负相关（图8A-D）。

② ERBB3 与 DNAss 呈负相关，而 ERBB4 表达与 KIRC 中的 DNAss 呈正相关（图 8G，H）。

③ EGFR 表达与基质评分呈正相关，ERBB2、ERBB3 和 ERBB4 的表达与 KIRC 基质评分呈负相关（图 8I-L）。

④ ERBB2 和 ERBB4 的表达分别与 KIRC 中的免疫评分呈负相关（图 8N，P）。

⑤ ERBB2 和 ERBB3 的表达与 KIRC 中的 ESTIMATE 评分呈负相关（图 8R，S）。

5、特定癌种中HER家族基因表达与免疫亚型的关系

1）免疫亚型包括C1（wound healing）、C2（IFN-g dominant）、C3（inflammatory）、C4（lymphocyte depleted）、C5（immunologically quiet）和C6（TGF-b dominant）。ERBB2 和 ERBB4 的表达与 HNSC 中的免疫亚型相关，ERBB2 在 C4 中表达更高（图 9A）。

2）EGFR、ERBB2、ERBB3 和 ERBB4 均与 KIRC 中的免疫亚型有关， EGFR在C3、C4、C5高表达，ERBB2 和 ERBB4 在 C5 中表达较高，ERBB3 在 C2、C3、C4、C6 中表达较高（图 9B）。

6、HER家族基因的药敏分析

分析来自 CellMiner™ 数据库的不同人类癌细胞系中 HER 家族基因表达与药物敏感性之间的潜在相关性，结果表明：

① EGFR表达与酰胺哌啶酮、他莫昔芬和巴非替尼的药物敏感性呈负相关（图10A、B、C），与达沙替尼和星形孢菌素的药物敏感性呈正相关（图10D、E）。

② ERBB2 表达与异环磷酰胺、亚美克松和奥沙利铂的药物敏感性呈负相关（图 10F-H）。

③ ERBB4 表达与E-7820的药物敏感性呈正相关（图 10I）。

研究小结

       本文的研究者的生信研究证明了 HER 家族基因在泛癌中的表达谱，HER 家族基因与疾病预后相关，并与泛癌中的 TME 和干细胞评分相关，尤其是在 HNSC 和 KIRC中。 此外，肿瘤细胞中EGFR、ERBB2、ERBB4的基因表达水平与特定药物的敏感性有关。 这些发现可能为进一步研究HER 家族基因作为泛癌潜在靶标的提供见解。

全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320521002927?via%3Dihub