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许久未见了，今天为大家带来的是关于亚洲人lncR-eQTL与肺癌风险关联的文献解读[Association of expression quantitative trait loci for long noncoding RNAs with lung cancer risk in Asians]，简单粗暴，往下看！
肺癌是最常见的癌症，也是全球癌症死亡的主要原因。目前，全基因组关联研究（GWAS）已经确定的基因座对肺癌的遗传力解释十分有限。因此，有必要进行人口研究来确定可能影响肺癌风险的更多变异。此外，识别与肺癌相关的长非编码RNA表达数量性状基因座（lncR-eQTL）来作为肺癌的新型易感性标志物，这有助于揭示lncRNA在肺癌中的作用。
本研究实施了两个阶段的病例对照设计，基于两个GWAS数据集（发现阶段）系统地分析了lncR-eQTL与肺癌风险之间的关联，然后评估了独立汉族人群（验证阶段）中的相关变异。最终确定了在发现和验证阶段始终与肺癌风险相关的三个风险基因座。
研究人群与GWAS数据的质控
其中一个GWAS数据集来源于南京医科大学包含2331例肺癌病例和3077例对照样本，另一个数据集是从基因型和表型数据库获得的，包含4796例肺癌病例和3741例对照样本。在验证阶段，作者使用了1056例肺癌病例和1053例对照样本的数据集。对于数据的质量控制，如果SNP满足以下条件之一：检出率<95%，次要等位基因频率（MAF）<0.01，对照组中哈代-温伯格平衡（HWE）的P<10-6的SNP需要被剔除。此外，为了更全面地覆盖基因组，使用填充方法来估计非类型变异的基因型。
差异表达的lncRNA和lncR-eQTL选择
从TCGA获得了lncRNA的表达数据，包括708例肿瘤样本和75例正常样本。使用t检验进行差异表达分析，FDR方法用于多重比较，阈值取差异倍数>1和FDR<0.05的lncRNA，总共识别了294个在正常组织和肿瘤组织之间表达不同的lncRNA。基于来自GTEx数据库的278个正常肺组织数据识别了294个lncRNA的168225个eQTL，进行质量控制过程之后有79962个lncR-eQTL用于后续分析。
lncR-eQTL与肺癌风险之间的关联
在发现阶段，年龄，性别，吸烟年数和主成分（PC）作为协变量进行调整。使用META软件将每个GWAS的关联结果与固定效应模型meta分析相结合来评估组合效应，异质性指数（I2）和Cochran Q统计量用于评估研究之间的异质性。在验证阶段，使用SNPTEST软件中的逻辑回归计算每个SNP的每个等位基因优势比（OR）和95％置信区间（95％CI），SNP和肺癌风险之间的关系以此来验证。研究设计的流程图如下图所示。
在发现阶段，总共包括14个候选SNP用于验证，并且成功设计了13个SNP并在验证阶段进一步评估。3q13.12中的SNP rs793544，18p11.31中的rs7234707和8p23.1中的rs1600249在发现和验证阶段中显示出一致的关联估计。
eQTL分析和lncRNA差异表达分析的结果
对于rs793544，风险T等位基因与LINC00883的表达水平呈显著负相关，差异表达分析表明，LINC00883的表达水平在肿瘤组织中低于正常组织（图A）。对于rs7234707，其风险G等位基因与DLGAP1-AS1的表达增加有关，另外，DLGAP1-AS1在肿瘤组织中显著过表达（图B）。对于rs1600249，风险G等位基因与AF131215.2的表达水平降低相关，并且肺癌组织中AF131215.2的表达水平低于正常组织（图C）。
子群人口分析
作者对根据年龄，性别，吸烟状况和组织学类型定义的亚组进行了分析。如图B所示，rs7234707的影响在60岁以上的受试者中稍微强一些。然而，在其他亚组中未观察到显著的异质性。
共表达和通路富集分析
为了探索涉及这些lncRNA的生物学途径，作者进行全基因组共表达和通路富集分析。如图4A所示，发现LINC00883的共表达基因在代谢途径或癌症相关途径中显著富集，例如磷脂酶D信号传导通路，乳腺癌，小细胞肺癌和肝细胞等，所有这些通路在癌症发生过程中起重要作用。
与DLGAP1-AS1共表达的基因在与遗传信息处理相关的通路中显著富集，例如同源重组，DNA复制和RNA降解（图4B）。
AF131215.2的共表达基因富集在磷脂酶D信号传通路和矿物质吸收，这说明AF131215.2可能与内分泌调节有关（图4C）。
总之，本研究识别了三种潜在的lncRNAs，即LNC00883，DLGAP1-AS1，AF131215.2在肺癌组织和正常组织中差异表达，以及与肺癌易感性相关的潜在eQTL，rs793544，rs7234707和rs1600249。 这些发现有助于更好地理解lncRNA在肺癌中的重要性。
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