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五岁聋哑儿：我想对妈妈说
我知道声音就在身边
我很努力听，不过就是听不到
不知道你是否看过央视播出的一则儿童安全用药公益宣传片——“因药致聋女孩的无声诉说”，年仅5岁的主人公小浠诺用手语讲述了自己3年前因用药不当而致聋的经历。犹记得我第一次看到这则公益广告时默默留下的眼泪和沉重的心情，“无声”的诉说，重重叩击了整个社会的心门，药物所致的耳聋使得无数健康的宝宝们处于无声的世界，给他们的家庭带来了沉重的打击，而这种用药致聋的悲剧以我们现在的基因检测技术是能够很容易得到预防的。
为什么用药不当会致聋
氨基糖苷类抗生素耳毒性是用药致聋的最常见的原因。不但大剂量、长时间的用药可引起耳蜗-前庭损害, 有时小剂量的用药也可造成耳聋，呈现临床上常见的“一针致聋”现象，提示存在遗传易感性的可能。1993年Prezant [1] 等报道了三个中国家系，数个成员在使用氨基糖苷类抗生素后发生药物毒性耳聋, 三个家系中均证实有来自母系遗传的线粒体12SrRNA基因1555碱基A→G突变。这是首次证实线粒体基因突变存在于氨基糖苷类抗生素致聋患者，线粒体12SrRNA基因的A1555G突变也被确认是致病突变。随后的研究发现，在没有氨基糖苷类抗生素应用的情况下，A1555G突变可以导致不同表现型的听力下降, 即从正常听力至极重度听力损失，对于上述现象的解释目前主要认为与线粒体的致病特点有关, 即在部分携带者中, 突变本身尚不直接导致表型的出现, 需要其它因素共同作用，而氨基糖苷类抗生素诱发或加重耳聋的程度使环境因素在耳聋的发病方面显得更为突出。2004年赵辉[2]等报道在一个中国大家系的母系成员中发现了12SrRNA的C1494T突变与氨基糖苷类毒性耳聋和非综合征性耳聋的发病有关。该突变导致线粒体DNA高度保守的12SrRNA基因的1494位点C突变为T（C1494T），形成了一个新的U1494-1555A碱基对，与药物性耳聋相关的A1555G突变所形成的C1494-1555G碱基对结构相似, 因此而产生对氨基糖苷类药物的敏感性。此外，有报道与非综合症性聋相关的线粒体DNA点突变还有T7511C ，T7510C，G7444A，T1095C等。因此不难猜测公益片中的小浠诺极有可能就是线粒体DNA突变的携带者，在发烧后使用了氨基糖苷类抗生素而造成了悲剧的发生。
遗传性耳聋概述
据中国残疾人联合会发布的2006年第二次全国残疾人抽样调查数据，我国听力残疾患者为2780万人，占全国残疾人的33.5%，为各类残疾之首。耳聋的病因主要是由环境因素(50％)和遗传因素(50％)决定的，由遗传因素引起的耳聋包括综合征型耳聋(30％)和非综合征型耳聋(70％)，其中综合征型的耳聋的临床病理表现是多种多样的，而非综合征型耳聋的遗传缺陷则是以感觉神经性的单一损害为主。非综合征型耳聋可以根据不同的遗传方式进一步分为：常染色体隐性遗传，约占77％；常染色体显性遗传，约占22％：X—连锁遗传，约占1％；线粒体突变母系遗传，不足1％[3]。随着科学技术的发展，遗传性耳聋的基因研究取得很大进展，目前，已报道的非综合征型耳聋基因座位共170余个[4]，成功鉴定的致病基因现有上百个，为遗传性耳聋的基因诊断和预防提供了可能。
1 常染色体隐性遗传耳聋（autosomal recessive inheritance，AR）
致病基因位于常染色体，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。如下图父母双方听力正常，均携带一个缺陷基因（基因中红杠），生出的孩子有25%的概率是先天性耳聋患者（最左的红小人），50%的概率为缺陷基因的携带者但听力正常（中间的两个黑小人），25%的概率为完全正常人（最右的黑小人）。目前已命名的基因座包括DFNB1~DFNB103[4]。
常染色体隐性遗传示意图
2 常染色体显性遗传耳聋（autosomal dominant inheritance，AD）
致病基因位于常染色体，基因性状是显性的，即基因中有一个缺陷基因就会是耳聋。如下图父亲为患者（基因中红杠），母亲为正常人，子女中半数可发病；耳聋发生与性别无关，男女发病机会均等；可见连续几代的发病情况。目 前已命名的基因座包括DFNA1~DFNA67[4]。
常染色体显性遗传示意图
3 线粒体突变母系遗传
线粒体遗传的特点在于女性能将其线粒体DNA（mtDNA）传给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传给下一代，因此线粒体遗传也称为母系遗传。如下图所示方块代表男性，圆圈代表女性，黑色为耳聋，一半黑为携带者听力正常，空框为正常。目前发现两个线粒体基因突变与母系遗传耳聋相关，命名的基因座为DFNM1和DFNM2[4]。
线粒体母系遗传示意图
4 X—连锁遗传（X-linked inheritance）
致病基因位于X染色体上，这些基因的遗传方式可以是显性的也可以是隐性的，此类耳聋表型与性别相关。由于男（XY）女（XX）性染色体的特点，当致病基因为显性时，女性患者多于男性患者，且女性患者都是杂合子，她们的致病基因可传给儿子和女儿，但男患者的致病基因只传给女儿，因此，系谱中男患者的女儿全部发病。当致病基因为隐性时，男性患者远多于女性患者，可见“父传女，母传子”的交叉遗传现象；由于男患者的子女都是正常的，所以会出现代与代之间明显的不连续现象，即隔代遗传[5]。目前，X—连锁遗传性耳聋中有6个相关基因座被命名与定位，即DFNX1~DFNX6[4]。
X—连锁隐性遗传示意图
遗传性耳聋基因检测的必要性
耳聋发病率高，在我国每年有3万左右聋儿出生，其中大部分为重度、极重度的非综合征型耳聋。随着科学家们对遗传性耳聋相关基因的发现和鉴定，以及得益于基因检测技术的普及化，为先天性耳聋患儿早期诊断与干预提供了保障。现如今，各种各样的检测产品充斥着整个基因检测市场，不少外行人始终抱着观望态度甚至抵触情绪，他们认为基因检测只是打着高科技的幌子并没有实际用途。不可否认，没有针对性的基因测序确实是没有意义的，但是对于与基因变异明确相关的疾病的治疗或是预防，基因检测是非常有必要的。苹果公司前CEO史蒂芬·乔布斯在确诊胰腺癌时，就曾花费10万美元对肿瘤组织及自己的全基因组进行测序，他的带癌生存长达8年；美国明星安吉丽娜·朱莉通过基因检测确信自己有高风险罹患乳腺癌而进行了预防性切除手术。公益片中的小浠诺若能通过基因检测得知携带线粒体突变，也许就能避免悲剧的发生。对于遗传性耳聋基因检测是十分必要的，首先，基因诊断可以明确近一半先天性耳聋的病因；其次，建立在新生儿耳聋基因筛查基础上的基因诊断可以尽早发现并诊断迟发性耳聋，为迟发性耳聋的早期干预创造条件；第三，耳聋患者的基因诊断可以为患者及亲属提供遗传咨询；第四，育龄夫妇的耳聋基因筛查和产前基因诊断可以有效预防遗传性聋的发生；第五，基因诊断可以将遗传性聋分型和分类，指导临床耳聋管理、药物治疗或听觉干预。
耳聋基因检查的适应人群：
（1）各种不明原因的耳聋人群，包括先天性聋和后天性聋；
（2）病情需要使用氨基糖苷类抗生素的人群，如链霉素抗结核；
（3）家族中有不明原因或明确遗传性聋的听力正常人群，检测是否为缺陷基因的携带者；
（4）家族中有不明原因耳聋的听力正常人群婚前检查；
（5）已生育一耳聋后代，做产前聋病基因诊断之前；
（6）耳聋患者结婚或生育前。
遗传性耳聋基因检测的策略
耳聋具有高度遗传异质性，遗传学家估计约有250～300个基因与遗传性耳聋相关。如何帮助患者检测到真正的致病基因，临床医生选择和建议的适当基因检测方法是关键[6]。根据现有的检测技术和患者的检测需求，目前常见的基因检测策略有以下几种。（1）常见耳聋基因筛查。基于大规模不同种族的聋病分子流行病学的研究，发现GJB2、SLC26A4和mtDNA 12SrRNA是我国耳聋人群中最常见的3个致病基因。2007年王秋菊教授首次提出新生儿听力及基因联合筛查理念，历经近10年的临床实践，包含这3个致病基因突变位点的检测方法已广泛应用于联合新生儿听力筛查以及孕妇早中期的聋病易感基因筛查。但对于这3种常见耳聋基因的检测，仅能解答约36%聋病患者的致病基因[6]。（2）已知耳聋相关基因的检测。新一代测序技术的目标区域测序（NGS Panel）是对选定的目标基因组区DNA富集后进行高通量测序的技术手段，能够一次性覆盖到包含非综合征型耳聋及综合征型耳聋相关100～200个基因编码区及邻近剪切区，为耳聋患者遗传基因的鉴定提供了更经济有效的新途径。（3）新耳聋基因的检测。对于常见耳聋基因筛查及已知耳聋相关基因检测均未发现可疑的致病变异个体，可以利用全外显子组测序技术（whole exome sequencing，WES）进一步针对可能存在的新致病基因进行挖掘，WES能够在短时间内覆盖大范围的基因型，获得更丰富、有意义的数据，结合大量公共数据库提供的外显子组数据，找到引起致病变异的可能性很高，能更好地解释疾病的致病机理。然而，任何技术方法都有其应用的局限性，目前认为85%的疾病相关突变位于外显子编码区，而对于发生在非编码区的变异，以及基因组结构的变异包括拷贝数变异(copy number variations，CNVs)、颠换(inversion)、易位(translation)等，外显子测序便显得束手无策。因此，如果采用外显子测序方法，仍未能发现与表型共分离的候选致病位点，预示着致病基因有可能位于非编码区或存在基因组结构变异，此时可考虑采用全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）技术。
我们能做些什么
1 避免药物性耳聋
药物性耳聋属于遗传性耳聋的一种，就是说患者本身是对耳毒性药物敏感。药物性耳聋表现为听觉系统的慢性中毒，会引起听觉神经的损害。一般治疗方法没有明显效果，不能恢复到用药前的听力水平，因此药物性耳聋是不可逆的。四种容易导致药物性耳聋的药物分别是：1、氨基糖苷类抗生素：如庆大霉素，卡那霉素、新霉素、链霉素等使用过量均有致聋的可能；2、利尿药：如速尿、利尿酸、丁尿氨等；3、抗肿瘤药；4、解热镇痛药。线粒体12SrRNA基因是最常见的药物相关致聋基因，与氨基糖苷类抗生素敏感致聋密切相关，携带该基因A1555G或C1494T突变位点的患者对氨基糖苷类药物有超敏性，呈现临床上常见的“一针致聋”现象。因此在用药前进行耳聋基因检测是非常必要的。除了明确耳聋的病因，也可以指导携带线粒体基因突变但未发病母亲家族中的亲属用药，避免他们因使用氨基糖苷类药物也发生耳聋的悲剧。
2 减缓耳聋的发展
这么多耳聋中，有一种非常值得关注的耳聋，是与跑跳、摔倒和头部轻度外伤等相关的遗传性耳聋，名称叫做大前庭水管综合征。这种患者刚出生时的听力损失不重，但是每次摔倒、甚至于跑跳运动或者是头部轻度外伤后均会出现听力下降。对于3岁以内的小儿，家长很难发现，只是发现孩子对声音迟钝，越来越不愿意对家长的指令产生快速的反应。SLC26A4基因突变会导致大前庭水管综合征，此类患者应尽量避免头部外伤等原因引起颅压增高，损伤内耳，从而可减缓耳聋的发展。
3 预测电子耳蜗的疗效
若基因诊断结果提示先天性耳聋是由于GJB2基因突变导致的，那么该患儿的听神经及传导通路以及听觉语言中枢应该是正常的，进行人工耳蜗移植可以获得良好的效果。
4 高危家庭生育指导
由于耳聋具有遗传性的特征，聋人之间的婚配在遗传咨询师的指导下可以避免再生育一个聋儿。对于已经有了一个聋儿的家长，要第二胎之前，要进行聋病基因诊断，家长及聋儿均应进行检测，这样可以指导生育第二胎，可以获得生育一个正常听力儿的机会[7]。最好的方式是对于每一个新生儿在进行听力筛查的同时进行基因筛查，以便每一个新生儿在其成长的过程中，父母清楚其内在的优势和劣势，能够做到清楚科学地应对由于本身基因缺陷而面临的听力危机，可以有效地避免不良因素的干扰，保证孩子在一个健康的听力状况下成长。
5 指导聋人子女婚配
避免或减少耳聋子女的下一代再出现遗传性耳聋。同样是耳聋，但原因可不同，通过耳聋基因检测，为尽量避免相同遗传因素导致耳聋的人婚配提供理论依据，减少遗传性耳聋发生。
当对遗传性耳聋的了解越多，具有预防遗传性耳聋的能力就愈大。加强宣传和科普知识对于预防遗传性耳聋是一个非常有效手段！
参考文献
[1] Wilkie A. Medical genetics: advances in brief Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness[J]. Journal of Medical Genetics, 1993, 48(2):52.
[2] Zhao H, Li R, Wang Q, et al. Maternally inherited aminoglycoside-induced and nonsyndromic deafness is associated with the novel C1494T mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family.[J]. 2005, 74(1):139.
[3] 王秋菊, 纵亮. 遗传性耳聋的基本概念(1)[J]. 听力学及言语疾病杂志, 2015(1).
[4] 王秋菊, 纵亮. 遗传性耳聋的基本概念(2)[J]. 听力学及言语疾病杂志, 2016(1):673-677.
[5] 王秋菊, 王洪阳. X-连锁遗传性耳聋[J]. 听力学及言语疾病杂志, 2016, 24(5):520-523.
[6] 王秋菊, 关静. 耳聋的临床遗传咨询——走进基因组新医学时代[J]. 中国听力语言康复科学杂志, 2017, 15(4):241-246.
[7] 吕艳玲. 遗传性耳聋[J]. 医疗装备, 2016, 29(12):203-204.
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