嗨，大家早上好。我是今天给大家解读热点方向的小编，好久不见了，今天给大家分享的研究方向是内质网应激（Endoplasmic reticulum stress ）。可能这个方向对于一些科研人来说比较陌生，那么通过今天的讲解你肯定get到一些东西。

癌症中的内质网应激

内质网 (ER) 中的蛋白质处理、修饰和折叠是决定细胞功能、命运和存活的紧密相关的调控过程。在诸多癌症中，不同的致癌、转录和代谢异常共同产生不利的微环境，破坏恶性细胞和基质细胞、浸润性白细胞中的内质网稳态。这些变化引发了一种持续的 ER 压力状态（内质网应激,特征：错误折叠或未折叠蛋白质的积累），已被证明可以控制癌细胞中的多种促肿瘤特性，同时动态地重新编程先天性和适应性免疫细胞的功能。因此，内质网应激传感器及其下游信号通路的异常激活已成为肿瘤生长和转移以及对化疗、靶向治疗和免疫治疗的反应的关键调控因子。

一、肿瘤微环境中内质网应激的常见驱动因素

在生长的肿瘤中肿瘤恶性细胞不受控制的增殖能力会产生不利的微环境，其特征是高代谢需求、缺氧、营养缺乏和酸中毒，这反过来又会破坏栖息在这种环境中的多种细胞类型中的钙和脂质稳态。总的来说，这些严酷的条件改变了癌细胞和浸润免疫细胞中内质网 (ER) 的蛋白质折叠能力，促进了错误折叠或未折叠蛋白质在该细胞器内的积累，从而促进了内质网应激。

癌细胞中的致癌事件通过提高它们的整体转录和翻译速率进一步促进了这种状态。未折叠蛋白反应 (UPR) 随后被激活，以尝试恢复 ER 稳态并促进对肿瘤中各种损伤的适应。某些治疗方式还可以触发癌细胞中的内质网应激，从而改变它们在肿瘤微环境 (TME) 中的正常行为。根据内质网应激的程度、细胞类型和特定的病理背景，内质网应激反应可以产生多种影响，从细胞重编程和适应到自噬和细胞凋亡。在癌症发生、进展和治疗过程中，TME 中富集的各种 ER 应激物的累加以及稳健和持续的 UPR 激活现象在体内癌细胞和肿瘤浸润免疫细胞中得到了证实。

二、癌细胞中的内质网应激反应（Fig 2）

协调内质网应激反应是一个高度动态的过程。由致癌途径、代谢变化和肿瘤微环境条件驱动的持久但适度的内质网 (ER) 应激反应刺激了几种促进癌细胞增殖、转移、化学抗性、血管生成和免疫逃避的机制。相比之下，由于错误折叠蛋白在该细胞器中不受控制地积累而引起的极端内质网应激可导致最终未折叠蛋白反应 (UPR)，从而诱导细胞死亡。癌细胞命运决定似乎取决于UPR的强度和持续时间。

肿瘤细胞中致癌程序和内质网应激反应的整合

致癌 MYC 通过多种机制激活未折叠蛋白反应 (UPR)：MYC 诱导的全局转录（mRNA 泛滥）和翻译的上调增加了内质网 (ER) 中的核糖体生物合成和蛋白质负载，从而激活了 UPR 的所有分支；MYC 还可以与激活的转录因子 4 (ATF4) 相互作用以调节氨基酸转运蛋白和生物合成、抗氧化途径和自噬；MYC还可以与细胞核中的X-box结合蛋白1s（XBP1s）形成异源二聚体，调节经典的UPR基因和脂质代谢基因。mTOR 复合物1 (mTORC1) 激活诱导蛋白质合成和 ER 超载，从而激活 UPR。RAS突变以context-specific方式整合UPR过程；

三、瘤内免疫细胞UPR反应

肿瘤微环境中内质网应激信号的免疫调节作用

癌细胞在肌醇需要蛋白 1α (IRE1α) 或 PRKR 样 ER 激酶 (PERK) 激活下调节自然杀伤细胞 (NK) 对肿瘤细胞的识别，同时分泌能促进血管生成和髓样细胞类型募集到肿瘤部位的介质。 IRE1α 和 PERK 都可以很好地调节血管生成。髓源性抑制细胞 (MDSCs) 利用 PERK 来控制抗肿瘤免疫，MDSC中的内质网应激也与肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体受体 (TRAIL-Rs) 的表达升高和TME中的快速周转有关。内质网应激的中性粒细胞获得免疫抑制特性并通过 IRE1α 激活过度表达LOX1。ROS 积累会促进肿瘤相关树突细胞 (DC) 中的ER和持续的IRE1α–XBP1 激活，而抑制它们将局部抗原呈递给肿瘤内 T 细胞的能力。已经证明通过 IRE1α-XBP1 激活过度产生免疫抑制脂质介质PGE2，可能有助于癌症中的免疫逃逸。在巨噬细胞中，IRE1α–XBP1 分支已被证明可促进组织蛋白酶、PD1 配体 1 (PDL1) 和精氨酸酶 1 的表达，进一步促进 TME 中的癌细胞侵袭和免疫抑制。

四、UPR的药理学调节

各种标准的抗癌治疗可以诱导内质网 (er) 应激并激活恶性细胞中的未折叠蛋白反应 (uPr) 作为适应性促生存机制。化疗耐药（UPR 与人类乳腺癌的化疗反应有关。在接受阿霉素辅助治疗的乳腺癌患者中，高结合免疫球蛋白 (BiP) 表达与较短的无复发生存期相关。BiP通过抑制BaX和半胱天冬酶7激活来抑制doxorubicin诱导的细胞凋亡）。激素治疗耐药（乳腺癌中，BHPi 通过激活磷脂酶 Cγ和消耗钙储备来抑制蛋白质合成来激活UPR，BHPi 通过在这些癌细胞中诱导致死性应激反应来增强内分泌治疗的细胞毒作用）靶向治疗耐药

（BraFi和MeKi抑制剂组合是 BraF 突变黑色素瘤和肺癌的标准治疗方法，用这些抑制剂治疗会导致 MaPK 依赖 seC61 的易位进入内质网，导致 PerK 介导的 erK 再磷酸化和再激活）

相信通过上述对内质网应激的描述大家肯定对ER有了一个初步的了解。细心的你肯定不难发现ER与多种目前的热点由间接或者直接的关联，比如酸中毒会引起ER，之前我们的乳酸专题已经给大家阐述了乳酸在癌症中的作用了(放链接)；凋亡相信大家对它的关注度已经很高了；再比如活性氧ROS升高会引起ER，它也是铁死亡主要特征之一。理论知识已经有了，接下来小编挑选了几篇文章，看看别人是怎么研究ER吧。

1、对于第一篇文章的选择小编选择了目前已经被接收将在明年1月发表的最新实验相关文章：

机制研究表明，SLPI 通过激活内质网应激 (ER 应激) 介导的肝癌细胞凋亡在 HCC 进展中发挥保护作用，这可以通过 MAPK 信号通路进行调节。

2、第二篇文章小编选择了老外对ER与肿瘤 hallmarks的关联：Endoplasmic Reticulum Stress and the Hallmarks of Cancer（IF:14; Trends in cancer）

文章概述了UPR 对癌症生物学和获得恶性特征的贡献，突出了新的方面：包括炎症、侵袭和转移、基因组不稳定性、对化疗/放疗的抵抗力和血管生成。还讨论了靶向 ER 应激信号在癌症中的治疗潜力，感兴趣的小伙伴可精读。

第三篇文章就给大家做个关于内质网应激生信分析实例展示，以便于小伙伴们参考：胶质瘤多数据集取交集ER基因-筛预后因子-构建模型-验证（模型效能真的高）

关键图展示：

无独有偶在今年的相同的研究方向相同的癌型另一群研究者再次发表6.8分文章（撞车的小伙伴不要太纠结，只要文章写的好就不尴尬）：胶质瘤分型-筛预后因子-构建模型-验证（模型效能也很卷）

关键图展示：

今天的分享到这里就结束了，从后两篇胶质瘤的生信文章来看研究肿瘤内质网应激方向意义很大，感兴趣的小伙伴不要错过了。