<NATURE REVIEWS CANCER> ISSN: 1474-175X;
2018_IF = 51.848;
2019_IF = 53.03;
中科大类: 医学 1区;
中科小类: 肿瘤学 1区;
JCR分区: Q1

近日，由H. Spitzer教授领衔的科研团队在《NATURE REVIEWS CANCER》上发表关于癌症所引起的全身系统性免疫的综述，文章主要回顾了肿瘤微环境变化，肿瘤负荷引起的免疫环境变化，还有放化疗引起免疫重塑，肿瘤切除后免疫环境的改变，癌症免疫疗法的免疫系统的变化以及癌症研究中提到的免疫系统标志物，循环蛋白生物标志物，治疗前和治疗中外周血生物标志物情况。

目前研究手段可以从高通量，多维度，还有单细胞技术观测肿瘤免疫微环境的状态，但是研究还是主要集中于肿瘤本身，很难与患者本身相结合，因此想要全面了解肿瘤免疫的宏观环境，还是需要结合转录组，表观基因组和蛋白组等技术构建癌症免疫系统的数据模型。多维度数据可以为未来的癌症-免疫研究，提供有效的干预信息。

肿瘤负荷引起的紊乱

这个部分作者的团队主要提到许多人类癌症和小鼠癌症模型导致造血功能遭到广泛的破坏。研究发现，在患者体内的肿瘤负荷周围，未成熟的中性粒细胞和单核细胞会发生扩张，并向肿瘤微环境流动（the tumor microenvironment, TME）导致局部免疫抑制。原因是造血干细胞和祖细胞通过增殖分化，增加了单核细胞和中性粒细胞的数量（如上图1所示）。这个现象在乳腺癌和横纹肌肉瘤的小鼠模型中，也发现了这种肿瘤负荷增加随之是造血干细胞和祖细胞分化增加。另外泛癌研究发现，在乳腺癌、宫颈癌、肝癌、食道癌、肺癌、卵巢癌和胃肠道癌患者的血液中，造血干细胞、多功能祖细胞和粒细胞单核细胞祖细胞水平升高。同时meta分析发现，中性粒细胞与淋巴细胞比率也在多种癌症中成增加趋势。

对图1观察，我们可以看到外周免疫谱系发生变化，三种乳腺癌模型中（AT3, 4T1, MMTV- PyMT）显示了广泛的脾免疫群体重构，其特征是表型转移，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞增加，而树突状细胞、B细胞和T细胞群体减少。

另外近期大量研究还显示，癌症患者体内的树突状细胞改变对于抗肿瘤免疫反应有重要意义。树突状细胞是CD8+和CD4+ T细胞启动和分化的关键协调器，与健康对照供体相比，卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌和肾癌以及头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤患者外周血中树突状细胞亚群减少（图1）。在乳腺癌，淋巴癌和肉瘤患者体内会表现为淋巴细胞减少，循环乳腺癌，肺癌和宫颈癌患者的T细胞受体所配对的T细胞多样性也表现为减少（图1所示）。在黑色素瘤患者中发现TCR（T细胞受体）驱动位点更大则有利于更好的控制肿瘤，所以了解TRC序列的变化对于研究肿瘤治疗很有必要。

说起免疫，就肯定少不了T细胞的生成。癌症中干扰T细胞研究最多的是，外周血中抑制性的CD4+ regulatory T (Treg)，肿瘤患者血液中的Treg细胞与肿瘤内T细胞具有相同的表型和TCR，这表明瘤内抑制的Treg细胞有相当一部分来自自然产生的胸腺Treg细胞而非通过肿瘤诱导的初始CD4+ T细胞的分化（图1）。另外对抗肿瘤比较厉害的是NK细胞，可以直接杀死肿瘤细胞，乳腺癌患者的外周NK细胞也发生表型改变，其特征是激活受体表达减少，在胃肠道间质肿瘤患者中，外周NK细胞表现为激活受体NKp30表达水平降低。对非小细胞肺癌患者的研究发现，与健康个体的NK细胞相比，这些NK细胞的表型没有改变，但体外培养肿瘤细胞后，对比发现这些NK细胞的NK细胞受体表达减少，说明NK细胞紊乱是TME特有的。

放化疗引起免疫重塑

放化疗希望在目标肿瘤细胞分裂过程中，裂解细胞的完成性，化疗和放疗对免疫系统的影响高度依赖于环境。在非小细胞肺癌中，标准的长时间低剂量放疗，导致骨髓细胞扩张，抗原提呈细胞功能降低和T细胞反应受损。乳腺癌手术前新辅助化疗是一种常用的治疗策略，在非转移性乳腺癌患者中，阿霉素和环磷酰胺化疗导致PMN-MDSCs（polymorphonuclear myeloidderived suppressor cells）循环数升高，对于接受5-氟尿嘧啶治疗的转移性乳腺癌患者M-MDSCs显著减少。化疗可以增强全身抗肿瘤免疫效应，对三阴性乳腺癌(TNBC)手术前新辅助化疗，会诱导新的T细胞克隆到TME，同时不同乳腺癌亚型对治疗表现出不同的免疫反应，ER+乳腺癌患者循环PD1+CD8+ T细胞下降，TNBC患者PD1+CD8+ T细胞升高等不同表现。总之，肿瘤浸润T细胞时TNBC患者的总生存率的预后指标。

接着作者还提到了肿瘤切除对于癌症免疫的影响和目前免疫治疗中全身反应，这里不多加赘述。重点是下面图2所涉及的完整的外周免疫是免疫治疗疗效的关键。

全身化疗破坏外周免疫完整性可通过阻断PD1而阻碍治疗效果，导致全身淋巴系统衰竭并消除长期免疫记忆。相比之下，局部化疗避免了外周免疫，而是PD1阻断并诱导树突状细胞渗入肿瘤和抗原特异性效应T细胞的克隆扩增。从图2可以看出，特殊的CD103+树突状细胞亚群将肿瘤抗原转运到外周免疫系统，这个过程依赖CCR7从肿瘤转移到dLN(draining lymph node)，这时肿瘤特异性CD8+和CD4+ T细胞的启动就发生了。新启动的肿瘤特异性T细胞然后从淋巴结转移到肿瘤，这个周期是自然和治疗诱导抗肿瘤免疫的一个必要过程。有研究表明，树突状细胞是PDL1阻断作用的关键介质，除了肿瘤细胞外，大多数表达PDL1的细胞都是抗原提呈细胞，包括巨噬细胞和一些cDCs(conventional dendritic cells)。在cDCs中靶向清除PDL1，可以显著减少CD8+ T细胞反应。PDL1+ cDCs和dLN中PD1+ T细胞之间的相互作用表明了黑色素瘤患者的疾病扩散状态，进一步证明了PDL1活性特别对cDCs的重要性。在转移性黑色素瘤患者中，可以观察到dLN中的PD1和PDL1频繁相互作用，并预测非转移性黑色素瘤患者早期扩散性疾病的复发。

产生的抗肿瘤反应最终需要功能效应淋巴细胞在TME介导癌细胞杀伤，然而最近的研究显示，随着时间的推移，瘤内T细胞获得最终耗尽状态，使它们无法实现关键效应功能(图2)。这是由于瘤内T细胞经历了广泛的染色质重塑，T细胞染色质重塑一般经历两个阶段，肿瘤切除后的T细胞重塑是可逆的，而之后的CD101和CD38共表达引起的表观遗传重塑则不可逆。这种瘤内T细胞功能障碍是由TME中的微环境应激源、慢性TCR刺激和检查点蛋白信号驱动的。为了克服局部免疫功能障碍，外周免疫反应可引导T细胞浸润（图2），在最近一项关于基底细胞癌患者的研究中， PD1阻断后肿瘤内的68%的CD8+T细胞克隆是新产生的。另外血液中的T细胞克隆与肿瘤之间的相关性也在转移性黑色素瘤、肾癌、肺癌和结肠癌患者中得到证实。总之，这些结果有力的支持不仅外周免疫参与了新的抗肿瘤反应，而且新抗原特异性初始T细胞的重新启动，也有助于有效的免疫治疗(图2)。

记得我们之前“生信人”的推文中也发过，关于免疫“冷”，“热”肿瘤环境与患者总生存率的关系，这里研究人员也提到，胰腺癌患者对ICIs(immune checkpoint inhibitors)有耐药性，但临床前模型显示，联合CD40激动剂可以使胰腺肿瘤完全消退，并延长生存期，这依赖于T细胞在血液和dLN中大量扩增，引起外周免疫激活，这个过程就是将免疫“冷”肿瘤环境转化为“热”免疫参与需要新生免疫反应。

免疫系统先前的经验和状态显著地决定了未来对新挑战的反应。图3，携带乳腺肿瘤的小鼠对抗体和T细胞增殖免疫反应较弱，对异基因肿瘤的排斥反应也较弱。同样，对于感染Listeria monocytogenes的AT3乳腺肿瘤小鼠的脾脏抗菌反应减弱，其显著特征是感染后2天CD86、CD80和CD83的树突状细胞表达降低。对于胰腺肿瘤小鼠也表现出T细胞紊乱现象。并且当树突细胞和CD8+T细胞相互作用，使得癌症治疗受到阻碍。

生物标志物

这个话题应该大家很熟悉了，许多文章都希望得到肿瘤亚型标志物，特异性肿瘤标志物等，因为外周血的免疫生物标志物有利于指导患者的治疗指导。首先看一下循环蛋白生物标志物，一般来说，较高水平的可溶性因子与持续的免疫反应似乎表明预后改善。小细胞肺癌患者对ICIs反应的改善表现在，基线时血液中IL-2水平的升高、IL-6和TNF水平的降低以及治疗时IL-4水平的升高。相比之下，黑色素瘤患者对ICIs的反应不佳表现在中性粒细胞趋化因子IL-8的高血清水平。此外，转移性黑色素瘤和经典霍奇金淋巴瘤中，TCR的基线多样性也可以预测抗PD1和抗CTLA4 ICIs的反应。其次，治疗前外周血生物标志物一直认为有希望改善患者分层的方法。比如，中性粒细胞与淋巴细胞的比值已成为不同癌症类型患者及meta分析的一个不良预后指标。外周的细胞毒性细胞亚群已被证明与改善应答相关。然后是治疗中的外周血生物标志物也很值得研究，研究者个人的实验室日前报道了循环CD4+CD127和PD1低表达的T细胞与抗CTLA4和GM-CSF的反应相关。特异性扩张癌症患者早期接受ICI治疗后的外周血T细胞增殖与临床反应相关，等等一些研究都表示免疫治疗中系统免疫反应的重要性，并且通过免疫监测，也可以为改善患者的治疗策略提供机会。

写在最后

综述性文章内容比较多，而且包容面很广，读入信息量较大，但是有助于我们对这个领域近期的研究热点或者长期难以攻克的难点有全面的了解。