m⁶A调节因子的遗传改变来预测急性骨髓性白血病的存活率

又跟大家见面了，今天带给大家的是一篇影响因子7+的文章，关于m6A调节因子的遗传改变来预测急性骨髓性白血病的存活率[Genetic alterations of m6A regulators predict poorer survival in acute myeloid leukemia ]。N6-腺苷酸甲基化(m6A)是真核生物中最丰富的mRNA修饰形式。正常生物学中，它在调控基因表达、蛋白质翻译和mRNA剪接等方面发挥着重要作用。

m6A调节酶由“编码器”：METTL3，METTL14，“读码器”：YTHDF1，YTHDF2, “消码器”：FTO，ALKBH5构成。

通过敲低或敲除这些酶介导的m6A扰动可导致细胞死亡，细胞增殖减少，自我更新能力受损和发育缺陷。例如切除METTL3会扰乱胚胎干细胞的分化，最近也有研究表明FTO的过表达可促进白血病的发生。然而，人们对m6A在人类癌症发展中的作用知之甚少，鉴于m6A对RNA的修饰具有广泛的生理功能，其损伤可能与包括白血病在内的多种癌症的发生和发展有关。

在这里，作者整合了突变，包括点突变，深度缺失和m6A调节基因，METTL3，METTL14，YTHDF1，YTHDF2，FTO和ALKBH5的扩增。（ps:深度缺失可能是纯合子缺失，使用GISTIC分析工具来测量。）数据方面的获得是通过TCGA网络对急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)四种不同类型的血液学恶性肿瘤进行了测序，并通过cBioPortal获得了遗传数据。

对于AML，在10.5%的患者中发现了基因拷贝数的变异。使用GISTIC和m6A调节基因测量的拷贝数丢失的可比频率作为浅缺失（可能是杂合缺失）。其中，ALKBH5的拷贝数丢失在AML队列中最为常见。

在这9例实验中，有4例检测到METTL3，METTL14 的拷贝数增加与FTO，ALKBH5 的浅/深缺失同时发生，这表明m6A调节酶的潜在协同变化可能导致RNA m⁶A修饰水平的增加。METTL14、FTO和ALLBH5的浅缺失与这些基因的mRNA表达降低显著相关。METTL14的拷贝数增加与其表达的增加显著相关。因此，浅缺失和拷贝数增加可分别导致m⁶A调节基因的表达降低和增加。

m6A调节基因的突变和拷贝数变异与AML的临床病理学和分子特征的关联

METTL3、METTL14、YTHDF1、YTHDF2、FTO、ALKBH5突变或拷贝数变异与较差的细胞遗传学风险显著相关。此外，我们观察到带有m⁶A调节基因遗传改变的AML患者中，TP53突变显著增加，但NPM1和FLT3突变明显缺乏。这些临床病理学和分子学特征也与单独的m⁶A调节基因的拷贝数变异相关。然而，它们与单独的m⁶A调节基因突变无关，这可能是由于突变病例样本少所导致。

作者进一步确定了ALKBH5的浅/深缺失是否与临床病理和分子特征有关。与在m⁶A调节基因中的发现一致，在这AML队列中，ALKBH5的浅/深缺失与较低的细胞遗传学风险和TP53的突变显著相关。然而在ALKBH5浅/深缺失的AML患者中不存在NPM1，FLT3突变。

m6A调节基因的遗传改变对AML患者总体生存率（OS）和无病生存率（EFS）的影响

对此作者进行了Kaplan-Meier分析，作为一个群体，那些存在m⁶A调节酶基因突变的患者具有更差的OS和EFS(下图a)。在这些基因发生突变或拷贝数变异的患者中(下图b)，以及在ALKBH5浅/深缺失的患者中(下图c)，较低的OS和EFS也很明显。

在该AML队列考虑的所有临床病理和分子特征中，年龄、白细胞计数、不良细胞遗传学风险、DNMT3A和TP53突变与单变量分析中较低的OS和EFS显著相关。

因此，作者测试了m⁶A调节基因的突变和拷贝数变异对具有低风险基因型的AML患者结果的影响。m⁶A调节基因的改变与患者的较低OS和EFS相关，与年龄无关。

由于m⁶A调节基因的突变，缺失，扩增和拷贝数变异相对局限于野生型FLT3和NPM1的患者，作者验证了这些遗传改变是否影响由FLT3或NPM1突变状态分层的OS和EFS。在野生型FLT3患者中观察到较差的OS和EFS（下图b）。在野生型NPM1患者中，m⁶A调节基因的遗传改变也与较差的OS和EFS显著相关（下图c）。

在包含与较差存活相关变量的多变量Cox比例风险模型中，m⁶A调节基因的遗传改变不是OS的独立预后因素。然而，当从模型中排除TP53突变时，m⁶A调节基因的遗传改变确实独立地预测较差的OS。在预测EFS的多变量分析中也观察到了类似的结果。所以，该结果支持m⁶A调节基因的遗传改变与TP53突变之间的密切关联。

总结以上的内容就是，通过分析来自TCGA急性骨髓性白血病研究的数据集，发现m⁶A调控基因的突变和拷贝数变异与AML患者中TP53的突变密切相关。此外，分析显示m⁶A调控基因的改变会降低AML患者的存活率。总的来说，m⁶A调控基因的遗传改变可能与TP53及其调节因子或下游靶点协同作用于AML的发病机制。该研究首次确定了影响AML中m⁶A调节基因改变的临床病理学关联和影响。

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