多维度高级别的浆液腺癌分型
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如雁行 ·2020年12月20日 00:54
今天跟大家分享的内容是于2020年10月5日发表在Molecular Oncology【IF：6.574】基于多组学数据肿瘤分型的一篇文章。公众号之前推送过基因组多特征分型的文章见副推。
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研究背景：高级别的浆液腺癌分为原发性卵巢癌(OC)、输卵管癌(TC)或腹膜癌(PC)，它们在病理外观、临床行为和预后方面有相似之处，因此目前它们的治疗方案是一样的。然而在个性化医疗的时代，对癌症的个性化治疗也变得越来越重要。然而对于OC，TC和PC它们之间的差异目前了解的还不是很清楚。研究目的：本研究希望通过三个独立的大数据集，包括转录组学、下一代测序(NGS)和免疫组织化学(IHC)数据，来识别OC和PC之间潜在的临床和分子差异。研究数据：研究所使用的数据集如Table1所示，作者采用不同数据集层层递进分析OC和PC之间的差异。1、作者首先使用study1的数据探讨临床诊断与疾病复发和疾病特异生存率之间的关系。通过图1A,B可以发现，患有PC的病人具有更短生存时间。并且Residual disease在两组之间具有显著差异（图1C）。对所有的病理组织学特征进行分析，发现在COX比例风险模型中只有Residual disease和器官来源可以作为独立预测因子对OC和PC的生存率进行预测（图1D）。并且血浆中的CA125在PC组显著升高（图1E）。在study2的数据中得到与study1类似的结果，即患有PC的病人具有更短生存时间（图2A，B）。2、接着，作者想从分子水平观察PC和OC之间的区别。对study2中的基因表达数据进行差异分析，最终确定在两组样本中有697的差异基因。然后使用随机森林（RF）和惩罚广义线性模型（pGLM）对基因进一步进行筛选，发现RF使用8个基因区分PC和OC的AUC为0.870，pGLM使用40个基因区分PC和OC的AUC为0.998（图2C）。对于study2中的样本，部分还提供了肿瘤样本的采集位置。那基于这个维度对样本进行分组，发现从腹膜收集的肿瘤有早期复发的趋势(图2D)和较早的死亡时间(图2E)。类似的，做了差异分析，找到了2377个差异基因。RF和pGLM分别选择了8个和44个基因作为特征，最终还是发现基于pGLM诊断效果最佳，其AUC为0.998（图2F)。挑选模型中最显著的特征基因进行表达量展示，发现ADH1B和FABP4表达量在来源于腹膜的肿瘤样本（PE）中显著上调（图2G)。3、在Tothill数据集发现卵巢癌（OC）分子亚群与肿瘤的侵袭性有关，本文基于采样位置分析的样本也可以基于上述研究的分子亚群进行分类。因此，作者想要进一步探索PC中显著改变的基因是否与以往研究得到的分子亚群相关。作者将差异分析鉴定出的Top 60基因进一步进行主成分分析(图3A,B)，发现PC符合C1（高基质反应）和C2（高免疫特征）的分子特征（图3B)。选择PC中过表达的基因，发现ADH1B、FABP4和RUNX1-IT1在C1组表达最高，C2组次之；而在OC中过表达的基因TSPAN8在C1和C2中的表达明显降低(图3C)。此外，在PC的患者中，有79.3%属于C1组。在转录组中(n = 2970)的混合危险比(HR)模型中依然发现FABP4 (HR: 1.17)和ADH1B (HR: 1.15)可以作为预测因子进行总生存率预测（图3D）。以上所有结果表明PC具有高侵袭性肿瘤的基因标记，即高基质(C1)和免疫应答(C2)。4、OC和PC之间的差异促使作者考虑是否需要用不同的治疗方案。为此，作者分析了study 3，在这个队列中分析了NGS、FISH/CISH和IHC的数据。作者发现所有的肿瘤TP53的突变频率几乎相同（总数:79.0%，OC:78.7%，PC: 78.5%，TC: 81.0%）。NGS数据并没有发现三种癌症类型具有靶向性突变。有趣的是，在整个队列中，常见报道的卵巢癌基因如RB1、PTEN、PIK3CA、NRAS、KRAS和BRAF的突变率低于3%(表S4)。在不同的靶向治疗方法中，ER（TC: 48.4%，OC:48.6%，PC: 55.3%，P = 0.049)和PR (TC: 19.6%，OC:26.4%，PC: 16.3%，P < 0.001) 的表达存在差异。化疗反应相关的生物标志物在两种疾病中表达也存在差异，如TOP2A（TC: 81.4%，OC:79.6%，PC: 67.5%，P < 0.001)，RRM1 缺失（TC: 72.9%，OC:74.8%，PC: 83.3%，P = 0.002)，TS缺失（TC: 39.1%，OC:39.2%，PC: 54.1%，P < 0.001)。应用免疫组化技术在化疗方案结果的进行预测，发现更多的OC患者显示ERCC1和TUBB3联合缺失，而更多的PC患者显示TS和RRM1联合缺失(图4)。本研究表明OC和PC是两种不同的疾病，具体反映在流行病学、临床和分子数据上。然而，本研究仅局限于OC与PC之间的关系，无法将TC纳入比较（样本量太少，无法得出任何有意义的结论）。本研究首次表明OC和PC是不同实体，然而，目前还不清楚这是由于它们发育的位置还是与取样位置不同造成的。一种可能是这两种疾病都来自于输卵管，但随后会以不同的方式发展，这取决于它们最终转移到的组织。另一种可能是，具有间质分化的输卵管上皮内浆液癌细胞的特定亚群，其更可能触发大网膜或腹膜的转移。但是，对于这些猜想，本研究不能得出任何明确的结论。未来的临床将癌症的起源纳入考虑可能会提高诊断性能并提出针对性的治疗策略，这也真正反映了个性化医疗的精神。
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