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三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures, TLS）正在成为肿瘤免疫学中少有的“全能型”研究对象，因为其既是预后标志物，又是免疫治疗疗效预测因子，还能作为直接的治疗靶点。
2026年，TLS相关研究在Cell、Nature、Science及重要子刊密集发表，热度持续攀升。但值得注意的是，随着研究数量快速增加，简单相关性分析已难以满足高分期刊要求，同质化问题日益突出。本文从研究背景、疾病领域、技术路线和高分文献解析四个层面，梳理TLS研究的底层逻辑与可行切入点。
一、TLS研究背景
TLS是形成于肿瘤等慢性炎症部位的异位淋巴组织，结构上类似次级淋巴器官，主要由B细胞、T细胞、树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等组成。TLS的出现通常提示局部免疫激活，与多种实体瘤较好预后及免疫治疗应答增强密切相关。
二、TLS与什么疾病主题相关
TLS是在慢性炎症中形成的免疫细胞聚集体，因此涉及癌症、慢性感染与器官移植、心血管与其他慢性炎症、自身免疫以及年龄相关疾病等，都可以考虑研究TLS。值得注意的是，TLS在肿瘤中常为“有益”，而在自身免疫、慢性炎症和移植排斥中多为“有害”。这种“双刃剑”特性为疾病特异性干预策略提供了丰富的研究空间，也是基金立项的重要切入点。
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三、如何研究三级淋巴结构
当前高分研究主要围绕四条技术路线展开：单细胞分析联合空间多组学、数字病理与人工智能、TLS形成与成熟机制、TLS与B细胞抗体应答。
（一）单细胞分析联合空间多组学：高分文章标配
2026年7月22日，哈佛医学院Catherine J. Wu团队在《Nature》在线发表题为“Tertiary lymphoid structures harbour stem-like tumour-specific T cells”的研究论文。
该研究以肾细胞癌为模型，首先对24例未接受治疗的肾细胞癌患者的肿瘤及癌旁组织进行了单细胞转录组测序，涵盖了超过38万个细胞，以此描绘三级淋巴结构阳性与阴性肿瘤的免疫细胞图谱。随后对其中6例肿瘤微环境中扩增的554个T细胞受体克隆型进行了功能特异性筛选，鉴定出82个具有肿瘤反应性的受体序列。研究进一步整合了空间转录组学、多重荧光免疫成像以及空间T细胞受体测序技术，描述了T细胞与巨噬细胞在肿瘤边界区域的分布特征。最后，研究在60例独立的肾细胞癌队列中进行了多重成像验证。总之该研究首次从抗原克隆与空间维度完整解释肾癌高T细胞浸润却免疫治疗应答有限的内在矛盾，构建TLS-T细胞-巨噬细胞三维空间免疫调控模型。
图1. TLS阳性肿瘤中T细胞的空间分布与巨噬细胞免疫抑制特征
思路小结：单细胞与空间多组学整合已成为TLS高分研究的“标配”，能将TLS从传统组织学现象提升为可定量、可定位、可追踪的空间免疫微环境，已成为高分TLS研究的主流范式。
（二）数字病理与人工智能
2026年5月28日，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华团队发表于Science的一项研究“Pan-Cancer spatial atlas of tertiary lymphoid structures”。
该研究首次在泛癌种尺度上系统绘制了肿瘤三级淋巴结构（TLS）的空间图谱，揭示了TLS的成熟状态、空间位置与肿瘤微环境及临床预后的复杂关联。
图2. TLS检测与分析的研究设计及工作流程
研究整合空间转录组、空间蛋白组、单细胞分辨率原位转录检测、常规H&E病理图像与临床数据，涵盖12种实体瘤（如肺腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等），共纳入255例患者、340份空间转录组（ST）样本及3071张H&E全切片图像（WSI），系统解析了TLS的成熟梯度、空间定位及其对肿瘤免疫微环境的调控机制。同时建立从H&E全视野切片自动检测并判定TLS成熟状态的AI框架，并提出兼顾TLS数量与成熟组成的复合评分，对免疫治疗、化疗等临床治疗反应也具有良好的预测价值。总之，该研究揭示了TLS作为局部免疫枢纽的复杂空间异质性，为肿瘤的精准预后分层和免疫治疗策略的优化提供了重要的理论依据和临床检测工具。
思路小结：基于H&E全切片图像的深度学习模型正在成为TLS高通量研究的重要工具，可自动提取TLS数量、面积、密度、成熟度及与肿瘤边界的距离等参数，显著减少人工判读偏倚。在大型回顾性队列和临床试验样本分析中，这一方法具有显著优势，也是2026年高分文章的加分项。
（三）TLS形成与成熟机制
TLS形成与成熟机制是当前机制研究的核心方向，研究者开始从神经、代谢、表观遗传等新视角寻找调控节点。以下三篇代表性研究分别展示了不同切入点：
1、神经免疫轴
2026年5月19日，英国弗朗西斯·克里克研究所Leanne Li研究团队在国际知名期刊《Cell》上在线发表了题为“Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer”的研究成果。
该研究以肺腺癌为模型，首次揭示伤害感受神经-三级淋巴结构-肺腺癌的关键神经免疫轴，阐明了痛觉神经通过释放神经肽降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）重塑肿瘤免疫微环境、驱动肺癌恶性进展的全新机制，并解析吸烟不依赖基因突变的促癌新通路，为肺癌免疫治疗提供神经靶向新策略。靶向痛觉神经或CGRP信号，可重塑肿瘤免疫微环境、激活抗肿瘤免疫、增敏免疫治疗，尤其为吸烟相关肺腺癌患者带来全新治疗希望。
图3.研究设计图
2、 树突状细胞调控
2026年7月，美国西奈山伊坎医学院Miriam Merad团队在《Science》上发表了题为“Dendritic cells control tertiary lymphoid structure development and maintenance in cancer”的研究。
该研究系统揭示了1型常规树突状细胞（cDC1）在肿瘤三级淋巴结构（TLS）形成与维持中的双阶段调控机制，明确了cDC1是TLS形成与维持的核心组织者。通过FLT3L或CD40激动剂等策略促进肿瘤内cDC1的扩增、成熟及局部归巢，并保留其双通道抗原呈递能力，有望重塑局部免疫微环境，为提升肿瘤免疫治疗效果提供新的理论依据和干预靶点。
图4. 成熟树突状细胞在人类多种癌症的TLS中富集
3、 表观遗传调控
2026年7月15日，武汉大学生命科学学院吴旻教授、李联运教授团队联合武汉大学中南医院陈明锴教授团队，在肝病学领域顶刊《Journal of Hepatology》在线发表了题为“Setdb1 represses anti-tumor immunity and tertiary lymphoid structures in hepatocellular carcinoma”的研究论文。
该研究发现，表观遗传因子SETDB1是肝癌免疫微环境的关键负调控分子——其缺失可诱导肝癌组织中形成成熟的三级淋巴结构（TLS），通过激活cGAS通路分别上调Cxcl12和Zbp1，促进B细胞募集成熟与肿瘤细胞坏死性凋亡，从而重塑抗肿瘤免疫应答，并与免疫检查点抑制剂协同增效。
图5. Setdb1缺失抑制Akt/NRAS驱动的肝细胞癌
思路小结：TLS形成与成熟机制研究可从神经、表观遗传、代谢等新视角切入，寻找尚未被充分研究的调控节点。
（四）TLS与B细胞抗体应答
2026年《Cancer Cell》发表的研究“GABA promotes resistance to immunotherapy in patients with TLS-positive tumors”。
该研究揭示了肿瘤来源的GABA（γ-氨基丁酸）通过抑制三级淋巴结构（TLS）中B细胞的功能，导致TLS阳性肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）产生耐药的关键机制。该研究提出肿瘤-免疫细胞互作中的新型代谢检查点，为TLS阳性肿瘤患者的精准分型和“GABA抑制剂+免疫治疗”的联合治疗策略提供了重要的理论基础。
图6. 研究概括图
思路小结：TLS中B细胞、浆细胞及抗体应答是决定免疫治疗疗效的重要环节。可围绕代谢物、细胞因子或免疫检查点等对B细胞功能的调控，联合治疗实验，将B细胞重塑与免疫治疗结合，提升文章转化性和影响力。
四、思路总结
2026年，TLS研究集齐了CNS，热度还在持续攀升，想发文章的小伙伴可得抓紧啦！但门槛正在提高，单纯的关联分析已不足以发表高分论文，机制、空间、功能和转化缺一不可。下一步建议从自身样本、技术平台和前期基础出发，选择差异化的疾病场景或调控维度，紧扣真实文献，用好空间多组学与功能实验，才能在TLS研究热潮中占据一席之地。
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参考文献：
[1]Afeyan, A.B., Nagler, A., Tu, C.R. et al. Tertiary lymphoid structures harbour stem-like tumour-specific T cells. Nature (2026).
[2]Cho KS, et, al. Pan-cancer spatial atlas of tertiary lymphoid structures. Science. 2026 May 28;392(6801):eadz2742.
[3]Ho YH, Bregni G, Stazi M, et al. Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer. Cell. 2026 Jul 9;189(14):4276-4294.e33.
[4]Mattiuz R, Boumelha J, Aerakis E, et al. Dendritic cells control tertiary lymphoid structure development and maintenance in cancer. Science. 2026 Jul 16;393(6808):eady1678.
[5]Shen SJ, Zhou K, Wang CY, Li H, et al. Setdb1 represses anti-tumor immunity and tertiary lymphoid structures in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2026 Jul 16:S0168-8278(26)02715-7.
[6]Hernández-Verdin I, Calvez A, Sun CM, et al. GABA promotes resistance to immunotherapy in patients with TLS-positive tumors. Cancer Cell. 2026 Aug 10;44(8):1685-1703.e14.
