5+|肿瘤经典MSI分析
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啧啧啧 ·2020年12月4日 01:44
今天跟大家分享的是发表在Frontiers in Immunology（IF:5.08）上的一篇文章。发生同源错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者往往会对免疫检查点抑制剂 (ICIs)更加敏感，然而大多数研究尚未对结直肠癌患者微卫星状态与免疫特性和免疫微环境之间关联进行系统分析。因此本篇文章的主要内容是对结直肠癌患者微卫星状态与免疫特性之间的关联进行一个较为系统和全面的分析。生信人提供新颖、正规、可复现的
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（1）从cBioPortal中获得接受ICI治疗的结直肠癌患者的突变数据，MSI分数和预后等临床信息数据。（2）TCGA中结直肠癌患者的突变，表达，MSI状态和预后等数据。（3）GSE24551中结直肠癌患者的MSI状态和表达数据。（4）GDSC数据库中结直肠癌细胞系的全外显子组测序(WES)、基因表达、药物响应和MSI数据。2. MSI-H与ICI治疗后总生存时间（OS）延长有关研究者首先对MSI状态和肿瘤突变负荷（TMB）对预后的影响进行分析，发现不论是在接受ICI治疗的数据，还是TCGA数据中都可以发现MSI-H和TMB-H的患者预后更好（图1A-D）。两套数据中MSI-H和非MSI-H患者的突变特征比较如图1E和图1F所示，研究表明MSI-H患者比非MSI-H患者携带更多的体细胞突变。图1.按MSI状态分层的结直肠癌患者的生存曲线和突变特征分析3.MSI-H与肿瘤免疫原性增强和DNA损伤修复基因（DDR）基因改变频率增加有关接着研究者主要是对接受ICI治疗和TCGA中的结直肠数据或者GDSC中的结直肠癌细胞系数据中MSI-H组和非MSI-H组中的肿瘤突变负荷（TMB），抗原负荷（NAL）和DDR基因突变情况进行比较，发现MSI-H组中的样本拥有更高的TMB，NAL和DDR基因改变频率（图2A-K）。图2.MSI-H与肿瘤免疫原性增强和DDR基因改变频率增加有关基于CIBERSORT算法评估患者的22种免疫细胞比例并对MSI-H和MSS/MSI-L状态结直肠癌之间的免疫细胞比例进行比较。不同数据中两类患者的TME差异如图2L-N所示，在MSI-H患者中往往具有抑癌作用的免疫浸润细胞比例更高。另外，MSI-H组的白细胞比例分数，白细胞浸润特征分数和IFN-gamma响应分数等免疫相关得分更高（图2O–Q）。接着，研究者主要是对结直肠癌数据中MSI-H组和非MSI-H组中免疫相关基因表达进行比较，发现参与多种免疫细胞过程的基因都更倾向于在MSI-H组中显著上调（图3）。MANTIS评分是一个预测患者MSI状态的评分。分数越高代表患者更倾向于为MSI-H状态。在接受ICI治疗的结直肠癌数据中，MANTIS得分与TMB呈正相关(图4A)；在TCGA数据集中，MANTIS得分与免疫原性增加 (TMB、NAL或DDR通路突变数量增加;图4B)，M1巨噬细胞等免疫细胞丰度（图4C)、免疫相关评分(图4D)、抗原相关基因表达 (图4E)、细胞溶解基因表达 (图4F)、免疫检查点基因表达(图4G)等呈正相关，与Tregs比例呈负相关(图4C)。7. MSI-H与MSS/MSI-L结直肠癌患者的免疫相关通路活性为进一步分析MSI-H和MSS/MSI-L肿瘤之间的潜在生物学差异(图5)，研究者分别对TCGA和GSE24551中MSI-H和非MSI-H结直肠癌患者中的差异基因进行GSEA通路活性富集分析(图5A)。研究表明，在MSI-H患者中T细胞激活等免疫激活相关通路活性明显上调(图5A-B)。图5. MSI-H与MSS/MSI-L结直肠癌患者的免疫相关通路活性差异8. ICI治疗后由于MSI状态不同导致结直肠癌患者疗效差异的潜在机制基于对不同MSI状态结直肠癌患者的研究，研究者发现MSI-H中免疫应答相关通路活性显著上调，而代谢相关通路显著下调，并根据以上结果总结出MSI-H患者接受ICI治疗后生存时间显著延长的潜在机制(图6A)。另外在MSI-H 患者中高表达的免疫检查点基因是结直肠癌患者的治疗靶点，这些基因及其靶向药物如图6B所示。本篇文章的灵魂在于比较，通过对MSI-H和非MSI-H患者之间预后，药物反应，基因组特征，免疫细胞浸润和免疫相关基因表达等多维内容的比较，识别出一些在两套甚至更多套数据中改变方向协同一致的标志。这些标志可以被认为与结直肠癌患者MSI状态和ICI治疗响应高度相关。比较是非常经典的生物信息分析套路，不仅在本篇文章中适用，在其他方向的课题中同样拥有广阔天地，小伙伴们还在等什么，赶快get起来吧！今天的内容就是这些，我们下次再见啦。生信人提供新颖、正规、可复现的
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