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肿瘤免疫微环境与膀胱癌亚型预后相关
今天小编为大家介绍一篇今年发表的研究肿瘤免疫微环境与膀胱癌预后的文章[The tumor immune microenvironment drives a prognostic relevance that correlates with bladder cancer subtypes；IF:9.188]。肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）约占侵袭性尿路上皮膀胱癌（UBC）的三分之二，并且具有较高发病率和死亡率。文中作者研究了542名MIBC患者，发现肿瘤免疫微环境（TIME）内基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）的数量和空间分布与肿瘤炎症，亚型和患者生存有关，并且还与免疫检查点的表达相关。
在介绍主要结果之前先让我们来看下文章的样本信息：
研究涉及两个独立的MIBC样本群：
1) 135个样本来自the Comprehensive Cancer Center Erlangen Metropol Region Nuremberg (CCC-EMN)
2) 407个样本来自The Cancer Genome Atlas bladder cancer (TCGA BLCA)
结果一：高sTIL与免疫细胞的增加和checkpoint基因表达相关
图1
CCC-EMN样本群中，具有高sTIL浸润的肿瘤由CD3 +，CD8 +，CD68 +，CD56 +，PD-1 +，PD-L1 + IC刻画，并且具有大量TLS的密集浸润。（图1A-C）为了测试sTIL表型是否在侵入性前和肿瘤中心呈现有关TIME组织的信息，进行了层次聚类分析（图1A）,发现了四种免疫肿瘤表型。其中具有非常高的PD-L1 TC表达的逃避肿瘤表型（D组）的患者（与C组相比）展示出较差的的5年DSS(图1D） 。 而sTILs的数量与入侵前和肿瘤中心的不同免疫细胞群显著相关（图1E）。
图2
如图所示，高的sTILs浸润与T细胞基因的表达(CD3Z (CD247), CD8A)，T细胞化学引诱物干扰素-γ（CXCL9）诱导，以及两个免疫checkpoints [PD-1 (PDCD1) 和 PD-L1(CD274]有关（图2A;B）。
结果二：具有高sTILs浸润的患者预后更好
因为sTIL可以对抗肿瘤，所以预测sTILs会对膀胱癌预后产生积极的影响，为了测试这一点，将样本分成三个相等的部分，结果显示具有高度浸润sTILs和高T细胞相关基因表达的患者具有明显更好的DSS（图2C-D）。并且高sTIL浸润也是多变量Cox回归模型中更好的DSS的独立预测因子。
结果三：sTIL浸润依赖于膀胱癌亚型
图3
MIBCs按照signature基因的表达可以分为不同的分子亚型，为了研究sTILs是否与肿瘤亚型相关，我们使用MDACC分型进行CCC-EMN样本群的基因表达亚型分型。图3A展示了sTIL与不同TCGA亚型之间的联系。
结果四：sTIL对TCGA样本群的预后影响
为了研究sTILs的预后影响，应用了tertile-splitting。在多变量Cox回归分析中，tertile-splitting是更好OS的独立预测因子（图3B）,高sTIL浸润，特异性免疫细胞基因CD8A，CD3Z，CXCL9和FOXP3的基因表达和免疫细胞检查点调节基因PDCD1（PD-1），CD274（PD-L1），LAG3，CTLA4和IDO1是在具有高sTIL的组中显着更高（图3C）。
结果五:MIBC的TIME与sTIL的预后影响相关
作者预测，显着更高的sTILs的存在将与增加的抗肿瘤免疫应答相关联。计算TCGA群组内不同的IC群（图3D）。
图4
在basal型肿瘤中，存在与sTILs显著相关的炎症亚型（图4A）,并且这些病人的预后更好。（图4B）
图5
在luminal型肿瘤中，也存在与sTILs显著相关的炎症亚型的现象（图5A）,并且sTILs的高度浸润是这些各个亚组中更好的OS的独立预测因子（图5B）
图6
作者又对TCGA样本群进行了探究，发现TCGA样本中炎症性肿瘤中SNV，APOBEC介导的突变和新抗原显着升高。（图6A-D）并且在具有高TMB，高新抗原负荷，高APOBEC介导的突变负荷等不同突变特征的亚群中，sTIL的浸润显着更高。（图6B）。
结果6：sTILs与辅助含铂化疗后更好的生存率有关
图7
对表达热图进行无监督聚类，得到三个炎症相关的类（图7A）,不同类的分子亚型比例，以及sTILs存在较大差异。Tertilesplitting揭示，高sTILs与化疗后患者总体生存率增加有关，（图7C）并且提高了免疫细胞验证相关基因的表达（图7D）。
到这里这篇文章的主要内容就介绍完了，可以看出作者将肿瘤微环境与基因的表达突变相结合，对膀胱癌不同亚型的肿瘤微环境与预后进行了详细的刻画，工作量相当多，很多值得我们科研时学习借鉴的地方。
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