“米国”皇后罹患乳腺癌，计算生物学方法助力新药研发

本故事纯属虚构，目的为推荐计算生物学方法：

1.皇后确诊乳腺癌

西部“米国”皇后茉莉，自“米元”AK48年始，胸部渐感不适，宫内首席御医专家“彪森房·明克斯·大麻子斯基”精心脉诊，将此症判定为：早期乳腺癌。“米国”帝皇尼古拉斯·克林顿即令宫廷“御医监”全力医治，珍期2年，若失败、辄杀之。

2.药物遍寻均无效

一时间，宫中凄慌。首席御医大麻子斯基致电米国FDA，遍寻世界乳腺癌治疗药物。于是乎，米西派药：依维莫司、紫杉醇、赫赛汀、帕替尼…一应俱全；米草派药：枸杞、丹参、海桐皮、童子尿…纷纷登场。然时日渐去，皇后病情更甚。束手无策之际，宫廷“御医监”、米国都计算中心、药协所、FDA、福斯坦国立大学，联手上书米皇，启动“精准医疗专研组”，专司研发米后茉莉靶向乳腺癌治疗药。

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 3.精准医疗项目启动

基因检测

AK49年03日黄昏，米后茉莉，在皇家特勤卫队秘密保卫下，前往药协所。药协所首席大左司“峰高·鑫利·臣毅利”携团队5人秘密接待。重重监控之下，米后乳腺癌组织、血液等样本经提取后，被立即送入DNA检测司。

生物信息分析

时日不久，印有“绝密”字样的米后DNA数据样本，经卫队运往米国都计算中心。随后，米国生物信息学权威专家“陈宇保·娇蛮刘”，调用其中心超级计算机云平台，对米后茉莉基因数据进行了精细而严格的分析。

特异化突变基因鉴定

经过全面精细化比对分析，米后茉莉乳腺相关组织DNA序列差异化信息跃然纸上。经米国都计算中心分析数据显示，茉莉皇后体中存在两处特殊基因突变位点，引起了“精准医疗专研组”高度重视。XYZ蛋白质突变位点信息为：1205T>A、1341G>T，其对应突变氨基酸序列为：R125N、E154I。

蛋白通路与疾病关联性

随即，宫廷“御医监”、米国都计算中心，抽调骨干力量，组成“药物研发团队小组”，针对茉莉皇后体中蛋白质与2基因突变位点进行深层次研究。XYZ蛋白质在Gα3-XYZ-CRF通路蛋白中占据重要位置，该蛋白质突变将引起通路受阻，下游蛋白作用丧失，进而引起乳腺组织表达异常，最终导致乳腺癌疾病的发生。

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XYZ蛋白三维晶体结构

在获知Gα3-XYZ-CRF通路以及XYZ蛋白序列信息基础上，对XYZ蛋白进行理化分析，在分子甚至原子水平上分析茉莉皇后致病机理。自“米元”AK12年时，蛋白晶体结构获取技术飞速发展，经过NMR、X-Ray、cryo-EM技术革新后，目前已发展到量子电镜晶体法（QEM）阶段，该方法可在活体细胞中对靶标蛋白结构进行快速高效鉴定获取。

XYZ蛋白药物结合口袋突变前后分析

（a）正常蛋白：体内激素小分子Hormone可与口袋中形成完美几何匹配，并与氨基酸R125、E154之间形成稳定的氢键H-bonds作用。（b）突变蛋白：N125、I154氨基酸侧链为小化学片段，氢键作用完全丧失，导致Hormone分子与蛋白质作用不稳定，因而无法激活XYZ蛋白，使其无法正常行使生理作用，最终导致Gα3-XYZ-CRF通路失灵，引发疾病。

致病机理真相渐明、皇室振奋

皇后茉莉乳腺癌致病机理揭示之后，“精准医疗专研组”成员极为兴奋，御医专家“彪森房·明克斯·大麻子斯基”随即前往皇宫，帝皇尼古拉斯·克林顿龙颜大悦，随即命令大麻子斯基立即开展医药研发。自此，一场史无前例的乳腺癌药物研发大战彻底展开。

高举帝皇尼古拉斯·克林顿伟大旗帜，统一思想、高度一致，“力争上游、多快好省”，药协大会秘密召开：鉴于帝皇尼古拉斯·克林顿新药研发2年之期，宫廷“御医监”、米国都计算中心、药协所、FDA、福斯坦国立大学全体药研人员集体参会，讨论药物研发新思路。会议达成一致意见，高举帝皇尼古拉斯·克林顿伟大旗帜，“力争上游、多快好省”，为了科研献身，为皇后健康和帝国稳定奉献自我，为尽快研发新型抗乳腺癌药物添砖加瓦。。。为了，为了。。。为了争取最后不被砍头，回家抱孩子睡觉！！！

职能分配：有鉴于XYZ突变蛋白晶体结构，药研组由“米国”皇子尼古拉斯·Jbrowser统筹安排，职能分配如下：（a）米国都计算中心：负责计算辅助药物模拟设计工作；（b）斯坦福国立大学化学院：担任化学片段修饰、合成工作；（c）药协所生物医药国立重点实验室：负责生物医药高通量筛选、细胞测活试验、动物活体实验；（d）宫廷“御医监”：主持临床用药活性试验，主要负责试药团队成员招聘；（e）皇室财金处、米国财金厅：负责项目基金费用，并通由皇子尼古拉斯·Jbrowser管理分配。

4.药物研发新阶段正式启动

计算机辅助药物设计

米国都计算中心、福斯坦国立大学化学院，在蛋白质三维结构基础上，彻底分析了突变后XYZ蛋白结合口袋周围理化性质，报告如下：（a）突变前：小分子包围在疏水口袋，亲水氨基酸R125、E154与其形成氢键铆钉作用，使其牢牢稳固在蛋白质中；（a）突变后：疏水环境大致不变，但氨基酸N125、I154造成很大空隙，亲水性转换为疏水口袋，稳定性降低。

分子动力学方法

随之，米国都计算中心首席科学家奥古斯汀·Khan利用分子动力学方法对XYZ蛋白突变后与小分子Hormone间相互作用状况进行了计算模拟分析，以期得到蛋白质在突变后的小分子结合信息。

奥古斯汀·Khan脑袋瓜子里是这么想的：

（a）突变后XYZ蛋白Region A区域没有变化，对该部分不做任何修改；

（b）Region B区域中，小分子下方出现巨大空洞，需要对该部分进行补漏；

（c）Region B区域巨大空袭，在小分子稳定结合时，下方出现由10~13个水分子组成的“水氢键网络体系”；

（d）“水氢键网络体系”中，水分子能量Energy（球体大小）和占有率Occupancy（球体颜色）均能表达出蛋白质局部区域理化性质。

具体总结为：Region B区域绝大多数水分子能量Energy极小、占有率Occupancy较小，说明该区域极为疏水；但其中W1水分子，能量较好、占有率较高，说明W1水分子极为稳定，周围氨基酸为极亲水性氨基酸，将来可以通过替换W1水分子或通过桥键作用对其进行化学修饰。

基于体内原生激素Hormone的药物设计

化学片段增长设计法

福斯坦国立大学化学院，基于分子动力学模拟结果，基于W1水分子相关信息，对Region B区域进行了化学片段结构设计。首先设计的化学片段，将能够有效的到达W1水分子附近，或将其替换掉。福斯坦国立大学化学院研究团队，共设计母核结构50枚，且均具备有机合成实验方法实现的可能性。

分子对接方法判定最佳化学母核结构

米国都计算中心首席科学家奥古斯汀·Khan利用分子对接方法，将50枚母核结构分别对接进入突变后蛋白质XYZ结构中， 利用分子对接权重值，判定3枚小分子药物在对接结果中占据较好的权重位置。奥古斯汀·Khan将此结果呈现给，福斯坦国立大学化学院研究团队，经过再三斟酌分析，决定采用C2、C1和C3进行后期化学结构改造。

新型母核结构修饰，分子再对接

福斯坦国立大学化学院研究团队，兵分3路，对C2~3三类化合物进行化学片段化结构修饰。尤其以第2类C2化合物为重点研究对象，由米国都计算中心首席科学家奥古斯汀·Khan、福斯坦国立大学化学院共同承担任务。基于C2化合物，奥古斯汀·Khan，共设计化学片段78枚，而后再对这78枚新型化学分子进行Molecular docking操作，预测其结构属性。

通过分子动力学模拟，计算蛋白质Protein与小分子Ligand之间的能量体系，将最有能量体系进行排名，得到前50位较好能量体系的小分子。

化学合成

福斯坦国立大学化学院研究团队，在得到化合物结构后，分三批人马，昼夜不息，力争以最快速度进行化学合成工作。为了加速技术团队的实验进度，福斯坦国立大学化学院院长以身作则、长期泡在实验室中，体现了大无畏的革命精神。

体外细胞活性实验

（1）肿瘤细胞培养：这是一件大事！这是一件在世界肿瘤治疗史，乃至生物医药界都值得铭记的一件大事。茉莉皇后乳腺癌肿瘤细胞系，在5年后，取代非洲海拉肿瘤细胞株，为生物科研永久性研究标本细胞系。

（2）细胞活性实验：“米国”药协所生物医药国立重点实验室，开启高功能马达形式、加班加点赶工作业。每每福斯坦国立大学化学院小分子化合物刚刚合成完毕，便与15分钟之内，通过无人机经皇家航空专属飞行太空层，运抵药协所，此效率之高，前所罕见。药协所与福斯坦国立大学化学院，所建立的便捷联合通道合作形式，为日后的生物化学学科联动合作机制开启了前所未有的方便大门。

细胞毒性、细胞迁移、活细胞成像、实时动态活细胞成像、非标记活细胞成像。。。

非常好的结果是：活性实验良好，特别是C2-1等10个化合物对癌细胞的细胞活性数据IC50=45nm，具备极高的成药潜在性。

动物肿瘤模型构建

药协所生物医药国立重点实验室，在先导化合物基础之上，继续进行动物实验，由于动物实验的周期性、复杂性，其联合国内华清池皇家学院、北戈湖大学、米国皇家卫生研究院RNIH共同成立生物活性实验室，全方位调动国内乃至全球资源，加速动物活体实验。

这又是一场，由皇室引导的，轰轰烈烈的生物界动物活体实验运动！

将皇后茉莉的乳腺癌肿瘤细胞系，稀释注射进入小白鼠、大白鼠、白兔和黑猩猩体内，成功得到动物体内肿瘤模型。特别是在黑猩猩莎拉家族体内，成功植入突变系肿瘤模型。

动物体内活性实验

“基因检测进万家、幸福爸妈还有他”

首先，我们不得不佩服“米”国皇室的执行力。任何皇权贵族阶层，都可以逾越所谓的权力，打着“为民服务”的旗号，行使特权阶层应有的“特权义务”。

短短1个月的时间内， “米国”推出浩浩荡荡的“基因检测进万家、幸福爸妈还有他”健康查体运动，为的是在5亿普罗大众间找寻同茉莉皇后相似的基因突变位点。这一浩浩荡荡的思想绑架运动，仅仅持续了2周便得到了全国所有体内乳腺癌突变基因个体。可怜的底层人民，被抽查出3万携带该突变个体的人群。经国一轮轮的体检筛查，在化合物合成、体外实验、动物实验结束的同时，最终在国内搜寻到147位体侧突变数据同茉莉皇后相同的平民。

残酷而神秘的临床实验

147位宫廷御医监维持的试药团队，在一个秘密的夜晚，抵达皇家尚幽麟，从此这群人再也没有回到过自己的故乡。

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