今天给大家分享一篇2021年发表于《Annual Review of Immunology》（IF: 28.527）上的综述The Antisocial Network: Cross Talk Between Cell Death Programs in Host Defense。这篇综述主要对细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡这三种形式的程序性细胞死亡的信号通路以及它们之间的联系进行了介绍。我们重点来看一下这篇综述中对坏死性凋亡的介绍。

背景介绍

程序性细胞死亡 (PCD) 是多种生理环境中必不可少的生物过程，包括胚胎发育、组织稳态的维持和宿主对病原体的免疫防御。与损伤后未编程的细胞破裂和裂解相反，PCD 由不同的分子信号通路控制，其参与机体中不需要的细胞或因感染或转化而受损的细胞的去除。坏死性凋亡是一种受调节的坏死形式，它是一种防止细胞凋亡受阻而被激活的细胞自我破坏的过程，被认为在某些退行性或炎性疾病期间在杀死病原体感染的细胞和/或受损细胞中起作用。坏死性凋亡可以通过多种先天免疫信号传导途径诱导，包括通过刺激RIG-I样受体，TLR和死亡受体引发的途径。研究发现，不同形式PCD具有不同的分子机制和死亡方式，各种形式的PCD之间又存在着相互作用和影响，例如，尽管炎症性Caspase在诱导细胞焦亡中起主要作用，但炎症性Caspase也可以诱导细胞凋亡，相反，细胞凋亡刺激也可引发细胞焦亡。如图1中所示，研究人员发现细胞死亡途径之间存在广泛的相互影响，并且多个途径的效应器可能同时在组织甚至单个细胞内激活，帮助协调宿主免疫。这篇综述的主要集中在对细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡这三种PCD形式关于PCD通路之间功能和进化发展的相互作用以及PCD 参与在病原感染背景下的免疫学效应这两大方面的内容的概述。

坏死性凋亡信号途径与细胞凋亡、细胞焦亡信号途径的概述

1. 细胞凋亡（Apoptosis）

细胞凋亡主要可以分为内源性和外源性细胞凋亡。内源性凋亡是由细胞内的DNA损伤或内质网应激引起的，外源性凋亡是由位于质膜上的死亡受体(DR)家族成员的激活引起的。分别对应内源性的线粒体途径（BCL-2途径）和外源性的死亡受体途径。内源性途径由 BCL-2 蛋白家族的促凋亡成员（Bax、Bak、Bok、Bid 和 Bim 等）和抗凋亡成员（Bcl-2、Bcl-XL 和 Mcl-1）调节。与内源性细胞凋亡相反，外源性途径通过DR家族成员的配体激活，导致caspase-8和以及caspase-3和caspase-7的激活。

2. 坏死性凋亡（Necroptosis）

坏死性凋亡是细胞死亡的一种裂解形式，不同于细胞凋亡和其他形式的程序性细胞死亡，因为它不依赖于 caspase 活性。当caspase-8的活性被药物或病毒抑制剂阻断时，TNFR1、TLR等受体的刺激可诱导坏死性凋亡，涉及受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）的磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后激活的RIPK3 可以介导两个独立的信号转导：坏死性凋亡执行者MLKL的磷酸化和激活并在细胞膜上形成孔并激活转录因子，如介导炎症基因表达的 NF-κB 和 IRF1等。这将导致细胞裂解死亡，释放细胞相关抗原和 DAMP，例如线粒体 DNA (mtDNA)、HMGB1、白介素 (IL)-33、IL-1α 和 ATP。细胞外空间中炎性 DAMP 的存在是将免疫细胞募集到受损或感染组织的信号。此外，对Z-DNA结合蛋白1 （ZBP1）下游病毒诱导的坏死性凋亡的研究也更好地证明了坏死性凋亡是宿主免疫的一个重要组成部分。ZBP1 包含多个 RHIM 域，通过这些域它可以招募和激活RIPK1和RIPK3，并且该信号通路与多种病毒相关。此外，坏死性凋亡过程中除了DAMP释放外，RIPK1/RIPK3激活的其他功能也可以驱动这些细胞的免疫刺激效应。在RIPK3下游激活的转录程序可能主要负责驱动坏死性凋亡在从感染到致癌转化和自身免疫等疾病环境中的免疫原性作用，此外，遗传学研究已经确定了 RIPK1/3 信号传导的几种 MLKL 的独立作用，包括中枢神经系统 (CNS) 内的抗病毒反应和肾缺血再灌注损伤期间的致病反应等。

3. 细胞焦亡（Pyroptosis）

细胞焦亡也是裂解性细胞死亡的一种形式，发生在炎症小体的多蛋白信号复合体组装和激活之后，炎症小体分为经典或非经典亚型，同时炎症小体激活后会诱导caspase-1的激活。经典的细胞焦亡和非经典的细胞焦亡都会导致 DAMP 释放，但只有通过 caspase-1 激活的经典炎症小体才会产生活性 IL-1β 和 IL-18。因此，细胞焦亡类似于坏死性凋亡，因为这两种形式的PCD都会导致快速渗透和潜在免疫刺激性 DAMP 的释放，并与细胞因子信号的释放相结合，但两者之间又存在差异。

坏死性凋亡与其他两种PCD之间的相互作用

前面介绍了上述三种PCD的经典通路，接下来我们来了解一下坏死性凋亡和其他两种形式PCD之间的相互作用关系。

1. 坏死性凋亡-细胞凋亡

坏死性凋亡和通路通过 caspase-8 的活性紧密相连。caspase-8 是外源性细胞凋亡的典型激活剂，但它也通过RIPK1和可能的RIPK3的裂解抑制坏死性凋亡信号传导。例如，虽然加入 caspase-8 抑制剂 zVAD-fmk 通过依赖 RIPK3 的 MLKL 磷酸化可以促进坏死性凋亡的信号传导，但反过来也是如此。再如，流感病毒会激活ZBP1，它募集相同的坏死小体成分，并可以触发细胞凋亡或坏死性凋亡（甚至是细胞焦亡）。

2. 坏死性凋亡-细胞焦亡

坏死性凋亡和细胞焦亡都具有相同的溶解性和潜在的炎症形态，这一特征导致了这些途径之间的机制交叉。NLRP3炎症小体可引发细胞焦亡，并可在细胞离子稳态变化时被激活；然而，这种特性也允许其激活以响应由 MLKL（坏死性凋亡的终端效应器）引起的膜破坏。通过这一机制，发生坏死性凋亡的细胞可以激活细胞焦亡机制，这些细胞的死亡通常伴随着IL-1β和IL-18的激活裂解。

3. 三种PCD之间的相互作用

上述这些形式PCD不仅在功能上存在相互作用，在进化起源上也同样存在着相互作用。目前来说，坏死性凋亡的进化起源机制还不太清楚。与细胞凋亡不同的是，细胞凋亡以某种形式存在于所有动物中，而坏死性凋亡通路的许多组成部分在体内存在很少，即使在脊椎动物中也是如此。例如，有袋动物缺乏明显的MLKL和RIPK3同源性，而鸟类中缺乏 RIPK3，哺乳动物缺乏 MLKL。

坏死性凋亡的免疫相关作用

免疫系统的主要目的是保护生物体免受威胁宿主健康和功能的感染因子的侵害。这是通过多种机制实现的，从先天免疫到特异性淋巴细胞受体免疫，这些受体能够长期识别与先前感染发作相关的特定分子表位。其中PCD就是先天免疫的重要组成部分。在这里，主要介绍一下坏死性凋亡在宿主对病原体亚群（这里主要是病毒和细菌）的免疫应答方面的作用。

病毒是专性的细胞内病原体，它劫持宿主细胞的机制来复制和转移。由于病毒感染需要维持宿主细胞的生理过程，因此通过PCD去除感染细胞是一种很有效的宿主防御策略。坏死性凋亡除了可以消除caspase功能受损的细胞外，还可以通过消除转录和/或翻译输出因病毒感染而发生改变的细胞来发挥更广泛的作用。与细胞凋亡一样，病毒表达RIPK抑制剂突显了坏死性凋亡作为宿主免疫机制对感染的重要性。除此之外，坏死性凋亡信号转导还通过对RIPK3的功能调节促进抗病毒免疫。

与病毒不同，细菌可以作为专性或兼性胞内病原体存在，也可以完全绕过胞内复制而作为胞外微生物进行复制。凋亡信号可以通过多种机制促进宿主防御细菌感染，炎症小体激活和随后的细胞焦亡可由多种细菌相关的 PAMP 或毒力活动触发，使其成为细菌感染背景下的关键防御途径。但目前坏死性凋亡在宿主抵御细菌感染中发挥的作用尚不清楚。

参考文献：Snyder AG, Oberst A. The Antisocial Network: Cross Talk Between Cell Death Programs in Host Defense. Annu Rev Immunol. 2021 Apr 26;39:77-101. doi: 10.1146/annurev-immunol-112019-072301. Epub 2021 Jan 13. PMID: 33441019; PMCID: PMC8594462.