亲爱的小伙伴们，今天小编跟大家分享一篇胸腺上皮性肿瘤(TETs)相关的文献，于2018年2月发表在Cancer Cell (PMID: 29438696)。

首先，小编带大家简单了解一下胸腺上皮性肿瘤(TETs)。TETs是前纵隔最常见的原发肿瘤，起源于胸腺上皮细胞。2004年WHO组织学分型根据上皮细胞形态及淋巴细胞与上皮细胞的比例将TEsT分为A、AB、B1、B2、B3、胸腺癌（包括神经内分泌癌）等亚型。TETs形态多样，成分复杂，其分类变化较大，争议较多，近10年来使用最多的是WHO的分类，但仍存在不少病例分类困难、诊断重复性差的问题。因此，2015年国际癌症研究机构 (IARC) 出版了新的WHO胸腺上皮性肿瘤分类：A型胸腺瘤、非典型A型胸腺瘤、AB型胸腺瘤、B型胸腺瘤、胸腺癌、混合性胸腺癌。

在这篇文献中，作者通过对117 组TETs-normal 配对样本（这117个病例的疾病分型以及其他基本信息原文附件中都有，数据来自于TCGA THYM 研究，小编就不PO出来了）的多组学分析识别出了与TETs相关的基因突变，发现了TETs与重症肌无力(MG)之间的分子关联，并用新的方法将这117个样本分成了四种亚型。

接下来，我们重点看一下文献里的结果部分。

TETs 的突变图谱：

图1

在对117组 tumor-normal配对样本的全外显子测序数据进行筛选后，剩余100对样本数据被用来识别显著的体细胞突变(图1)。他们用MutSig2CV方法识别到了四个显著突变的基因: GTF2I, HRAS, TP53, and NRAS ,其中GTF2I是突变频率最高、最显著的基因，也是已知的TET突变基因；PyClone的克隆分析表明这四个基因更易在发病期或肿瘤发展前期发生突变。在与TCGA中的另外21中癌症谱进行对比时，发现TET具有比较低的突变频率 (图2)，而且大多数患者没有发生体细胞拷贝数变异(sCNA)；对 RNA-seq数据的分析也没有发现与TETs相关的反复性融合事件以及病毒/细菌成分。

 图2

整合聚类来识别分子亚型：

 图3

作者整合了多个TCGA平台的聚类结果，通过改进后的COCA (2012年发表的一篇文章)方法识别出了TETs不同的分子亚型。综合sCNV, mRNA, miRNA, DNA甲基化和反向蛋白阵列(RPPA)数据得到了一个模糊赋值的加权矩阵用来识别分子亚型，最终基于WHO的分型得到了4种TETs亚型：第一种主要由B型代表，第二种2主要由TC型代表，第三种主要是AB型，第四种是A型和AB型的混合(图3B),第一种亚型中的病例也多患有MG；生存分析表明在这四种亚型中，第二种的整体生存状况较差，这与事实相符；此外，作者还发现第1、3重亚型患者淋巴细胞含量较高，GTF2I突变主要发生在3、4种亚型中， HRAS 突变主要发生在第四种亚型中。

GTF2I, a thymoma specific oncogene：

由于GTF2I突变在A型和AB型胸腺瘤中具有高度一致性，因此作者利用多平台数据来进一步区分A型和AB型。他们发现所有的突变都发生在L424H，这可能与GTF2I基因突变是一致的；GTF2I突变体在细胞形成、受体激酶信号转导、酸性受体、神经元生成以及WNT和SNH信号通路中均有较高的基因表达；对RPPA 数据的多重假设检验发现91个蛋白在GTF2I突变体中显著下调；通路分析表明在GTF2I突变体中细胞凋亡、细胞周期、DNA损伤反应、激素受体信号、乳腺激素信号转导、激素受体信号转导途径等的表达较低。

自身免疫：

之前的研究已经证实重症肌无力(MG)主要发生在B型胸腺瘤，在A型和AB型胸腺瘤中很少发生，而在胸腺癌中并不存在。从图4A-B可以看出在胸腺瘤样本中，染色体臂突变在MG阴性和阳性间的差异是显著的；染色体臂的增添或缺失变异在MG+胸腺瘤的6p, 7, 9, 12, 14 和21号染色体中差异显著(图4C)。通过对多个基因表达水平的分析，作者发现胸腺瘤患者的MG与瘤内那些同自免疫靶点序列局部(NEFM)或广泛(RYR3)相似的基因的过表达有关。

图4

胸腺癌(TC):

TC是较为少见的一种亚型但更具有侵袭性，但与普通上皮性肿瘤组织学相似，因此，作者用了一个n=10的样本集来分析该亚型。对该数据集的突变分析并未发现显著的突变基因(图5A)，但在分析染色体arm-level sCNAs时，却发现有8个样本的16号染色体缺失，这与之前的研究也是相符合的。在比较TC同其他TETs亚型的肿瘤基因突变负荷(TMB)时，TC样本的TMB是显著增加的(图5B)；在该样本集中，有一个样本集的TMB异常高 (21.29 mutations per megabase)，在对这一样本进行深入分析后(图5C)，作者发现一种与COSMIC中特征6相似的突变模式，以及1-碱基的显著富集(这与DNA错配修复缺陷的微卫星不稳定肿瘤有关)。

图5

总的来说，作者利用多组学数据分别对胸腺上皮性肿瘤的各个亚型进行深入研究，重新定义了TETs的四种亚型，并探讨了TETs同MG之间的分子关联。此外，再次验证了GTF2I突变在胸腺瘤A/AB亚型中的重要性，这对于TET的组织学诊断以及药物研发等都具有重要的指导意义。好了，今天的文献小编就为大家解读到这里啦！

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