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一个患者来医院做了一次检查，留下影像、血液样本或一张组织切片，此后再也没有回来。对医生来说，这些资料记录了他当时的身体状态；但对研究者来说，它们却留下了一个难题：疾病从哪里来，又会往哪里去？
医学研究很擅长拍“照片”。肿瘤活检可以呈现某一时刻的免疫微环境，脑影像能显示当下的病理改变，转录组则留下细胞的一份分子快照。但要看清疾病进展，我们真正想要的往往是一部“电影”：哪些变化先出现，哪些随后发生，患者最终为什么走向不同结局？
2026年，Nature的一项研究尝试从一张肿瘤组织的空间蛋白图谱中推断细胞群体的动态变化，并用真实纵向活检数据进行检验[1]。
它提供了一个很有意思的切入点：时间信息未必只存在于反复随访中，静态数据里也可能藏着推断变化方向的线索。
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近几年，类似探索正在从脑影像延伸到单细胞测序、血液转录组乃至电子病历。不过，这些方法并不都意味着“没有随访也能凭空生成随访”。有的只是为横截面患者排列相对阶段，有的预测下一步状态，有的补全少数采样点之间的空白，还有的必须先学习真实的长期病历，才能生成模拟患者。把这些路线放在一起，才有可能看清“虚拟队列”究竟打开了什么，以及还无法做到什么。
几百张来自不同人的“照片”，能拼出疾病进展吗？
先来看阿尔茨海默病。假设数据库里有几百名受试者的脑影像：一些人还没有明显认知症状，却已出现淀粉样蛋白β（Aβ）沉积；一些人出现轻度认知障碍；另一些人已经发展为痴呆。如果每个人只有一次检查，研究者自然无法直接看到同一患者从早期走向晚期的全过程。
但如果某些脑区总是先出现异常，另一些脑区往往在病情更重的人群中才受累，这些差异就有可能帮助我们推断相对的进展顺序。
这条思路并非始于今天的生成式AI。2012年，Fonteijn等提出事件模型（event-based model），尝试从横截面生物标志物中估计异常事件的先后顺序[2]。2018年的SuStaIn又往前推进了一步：疾病不只有“早、中、晚”三个阶段，还可能存在不同的演变路线[3]。在阿尔茨海默病数据中，研究者识别出了具有不同脑萎缩受累顺序的亚型。换句话说，有些患者不是沿同一条路走得快或慢，而是从一开始就走在不同的路上。
2025年，《Alzheimer's & Dementia》的一项研究给出了更加直观的例子[4]。研究者选取378名处于Aβ阳性疾病连续谱的受试者，根据异常沉积累及了多少脑区，将原本彼此独立的横截面检查排列成一条“伪纵向”序列。
这条序列并不是真正追踪了378个人很多年，而是利用不同人的病理负担，推测哪些变化可能较早出现。研究还借助真实的认知转归资料进行评价：后续发展为痴呆的人通常具有更广泛的Aβ受累，而相关病理指标与距离痴呆诊断的时间存在联系。进一步的分析还探索了Aβ沉积、白质高信号和白质微结构改变之间可能的时序关系。
这里的关键不是“用AI预测了阿尔茨海默病”，而是不同人的一次性检查，可以被组织成可检验的疾病进展假设。当然，模型排出的只是相对顺序；排在后面的患者，并不一定比排在前面的人多患病五年或十年。
Figure 1.把横截面脑影像排成一条伪纵向序列。 Adapetd from ：Liang等，Alzheimer's & Dementia，2025。
更大胆的一步：一张肿瘤切片里，能不能藏着“下一帧”？
前面的研究需要许多不同患者来拼接时间。那么，如果只看一张组织切片呢？
肿瘤组织并不是静止的。癌细胞在增殖，免疫细胞不断变化，成纤维细胞和巨噬细胞也在相互影响。我们在切片上看到某一种细胞很多，却不知道它正在增加、减少，还是维持稳定。
2026年《Nature》提出的OSDR（one-shot tissue dynamics reconstruction）试图从这个困境中找到突破口[1]。它利用空间蛋白组检测，记录不同细胞在哪里、周围有哪些“邻居”，以及细胞中Ki67这类增殖相关标志物的状态。随后，模型学习：当一个细胞处在不同邻域里，它的增殖倾向会不会改变？
例如，同样是某一种肿瘤相关细胞，当周围巨噬细胞或成纤维细胞的组成改变时，其增殖状态可能也不同。OSDR把这种“邻居关系”和增殖信息联系起来，构建细胞群体随时间变化的动力学模型。
这里有个容易被忽略的技术前提：细胞增殖不等于细胞数量净增长，因为细胞还会死亡或被移除。对于无法直接测得的移除过程，OSDR采用了特定近似假设。因此，模型给出的不是一段被真实摄像机记录下来的组织历史，而是在既定生物学假设下推算出的变化轨迹。
但这种推算已经能提出有意思的问题。研究在乳腺癌组织中发现，巨噬细胞与癌相关成纤维细胞的相互作用可能对应不同的稳定组织状态；T细胞与B细胞之间的联系，也可能形成脉冲式的群体变化。肿瘤免疫中的“冷”与“热”，或许不只是两张不同的静态照片，也可能是持续变化过程中的某些状态。
最值得注意的是，研究并没有停留在漂亮的模拟曲线上。作者还利用NeoTRIP三阴性乳腺癌试验的真实纵向活检资料，将治疗早期的空间信息与后续疗效联系起来。模型在已知疗效分组的数据中重建的轨迹显示，应答者对应的肿瘤细胞群体倾向于下降，而非应答者则呈现不同的动态模式。
这不是已经可以用于临床的独立个体疗效预测，也不是对所有患者的前瞻性验证。但它说明，一张组织切片或许不仅记录了“谁挨着谁”，还保留了一些关于这些邻居可能把组织推向何处的线索。
Figure 2.从组织“快照”推断细胞群体动力学。 Adaped from ：Somer等，Nature，2026。
时间的方向，可能还藏在一管血的RNA里
组织切片可以利用细胞增殖与空间关系，血液转录组则有另一种推断“未来”的办法。
通常，我们把RNA测序理解为测量某个基因表达得多还是少。可同样的表达量，背后可能对应两种不同状态：一个基因正在被激活，表达量即将上升；另一个则正在关闭，表达量可能随后下降。
RNA加工留下了一点线索。在RNA剪接完成前后，未剪接和成熟转录本的相对比例可能包含表达变化方向的信息。这便是RNA velocity背后的基本思想。以往它更多用于单细胞研究，2026年《Nature Communications》的VeloCD则尝试把这种思路应用到全血整体转录组[5]。
研究者从一次血液RNA测量中提取与转录变化方向有关的信号，再结合已有的疾病状态参考数据，估计样本更可能向哪一种临床状态转变。为了检验方法，作者使用了有明确感染时间和连续采样记录的受控人体感染研究。
在流感实验中，仅根据暴露后第1天的血液样本，模型区分后续PCR状态的AUROC达到0.89；在SARS-CoV-2实验中，相应AUROC为0.72。这两个结果来自较小的研究队列，不能直接推论为普遍适用于临床筛查，却揭示了一个很有意思的方向：一次测量不仅可能告诉我们身体现在是什么状态，还可能携带状态正在往哪里变化的信息。
这与前面的“给患者排进展顺序”又不一样。前者是从不同人的差异里寻找时间轴，VeloCD则希望从单次样本内部提取变化方向。当然，模型仍需要已有参考数据训练和验证，并不是完全不依赖真实时间信息。
Figure 3.从一次血液RNA检测寻找未来疾病状态的线索。Adapted from ：Dunican等，Nature Communications，2026。
如果只拍到了电影的开头和结尾，中间的镜头是否能补？
还有一种情况：研究者并非完全没有时间数据，而是只有少数几个采样点。
比如，一项肿瘤治疗实验只在给药前、治疗早期和治疗结束时测过单细胞转录组。我们看到细胞状态从A变成B，却不清楚中间经历了几次转折，也不知道哪些细胞在过程中产生了耐药特征。
2026年《Cell Systems》发表的PROFET，尝试利用这些稀疏的真实时间点，推断采样间隔中细胞表达状态的连续变化[6]。研究将方法用于发育、再生和肿瘤治疗相关数据，并在乳腺癌细胞接受CDK4/6抑制剂治疗的研究中，分析了不同细胞亚群的响应轨迹及潜在耐药特征。
它补上的不是一个凭空创造的“患者未来”，而是已有时间点之间未被直接测量的过程。这类方法对实验设计也有启发：当连续采样成本太高时，少量关键时间点加上计算建模，可能帮助我们识别更值得深入验证的阶段。
当AI开始“续写”病历：虚拟患者与合成纵向队列
到这里，时间信息大多还是从组织、影像和分子数据中推断出来的。另一条路线则把目光转向医院真正积累了多年的电子病历。
一份病历不是孤立的疾病标签，而是一串有先后次序的事件：什么时候被诊断为糖尿病，何时出现肾功能下降，什么时候开始用药，之后又因为什么住院。把这些事件连起来，本身就是一段不完整但真实的健康轨迹。
2025年《Nature》的Delphi-2M便尝试让生成式模型学习这种事件序列[7]。研究利用约40万名英国生物样本库参与者的数据训练，并在约190万名丹麦人群的医疗登记资料中进行外部验证。模型能够估计上千种疾病未来发生的风险和时间分布，也可以生成多种可能的长期健康轨迹。
这并不是给某个人写出注定发生的“命运剧本”。如果把疾病发展比作岔路口，Delphi-2M更像是在估计：根据一个人已经走过的路，后面哪些岔路更常见、可能在什么时候出现。
Figure 4. 生成式AI如何学习疾病事件的时间顺序。Adapted from ：Shmatko等，Nature，2025
另一项2025年的DT-GPT研究则更接近人们想象中的“数字孪生患者”[8]。它利用已有的临床时间序列，预测未来的实验室指标或疾病评分，在肺癌、重症监护和阿尔茨海默病数据中进行了评价。与只预测某一种疾病是否发生不同，这类模型希望追踪的是患者一组临床指标如何一起变化。
但还有一种“虚拟队列”，甚至不要求生成的每条记录对应现实中的某个人。
2026年《Nature Communications》发表的MeLD，利用CCASAnet网络近5万名HIV感染者、跨度30多年的真实临床记录，训练模型生成合成的长期患者轨迹[9]。这些轨迹包含多次就诊、用药、实验室检测以及不规则的随访间隔。研究者不仅比较合成数据与真实数据的统计特征，还评价其在生存分析、科研建模和隐私保护方面的表现。
MeLD瞄准的是一个现实障碍：高质量长期随访数据十分珍贵，但由于涉及患者隐私，往往难以在不同机构之间自由共享。如果能生成足够保留统计规律、又降低隐私暴露风险的合成队列，许多研究就有机会在接触真实敏感数据之前，先开展方法测试和假设探索。
不过，必须把两件事分开：Delphi-2M和DT-GPT主要是利用既往病历预测可能的后续轨迹；MeLD则侧重生成可供研究使用的合成纵向记录。它们都需要真实时间数据来学习规律，不能被称为“只靠横截面就恢复了一生病史”。
Figure 5. AI如何生成合成的长期患者队列。 Adapted from ：Liang等，Nature Communications，2026。
把这些研究放在一起，真正被“重建”的是什么？
现在可以看到，“给疾病补上时间轴”实际上包含几种不同的能力。
用SuStaIn或阿尔茨海默病伪纵向分析，我们得到的是相对阶段和可能的事件顺序；用OSDR和VeloCD，我们尝试从一次组织或分子检测中推断变化方向及未来状态；用PROFET，我们填补的是少数真实采样点之间的连续过程；而Delphi-2M、DT-GPT和MeLD，则需要先学习真实纵向记录，才能预测或生成新的时间序列。
这些工作并不是一条简单的算法升级路线，却共同推动了一个转变：以前我们把每位患者看成数据库里的一行，现在开始尝试把这行数据放回疾病发展的时间背景里。
对肿瘤研究者来说，这可能意味着不只比较治疗前后两次活检，而是寻找细胞生态如何转向耐药或应答状态；对神经退行性疾病研究者来说，是尝试识别不同病理改变的先后顺序和进展亚型；对临床队列研究者来说，则是探索如何在数据不完整、随访间隔不规则的条件下，更充分地利用已有病历。
但有一个边界绝不能跨过去：看起来连续的虚拟轨迹，不等于真实发生过的纵向过程。
用不同人拼成时间轴，可能受到疾病亚型、入组选择和生存者偏倚影响——那些进展太快、来不及进入研究的人，可能根本没有出现在数据库里。由一次活检推断动力学，也必须接受关于细胞增殖、死亡和迁移的模型假设。至于合成队列，即使生成了十万条病史，也并不等于真实随访了十万名新患者；原始数据中的偏差可能同样被复制。
真正有价值的下一步，不是把虚拟患者生成得越来越多，而是让这些计算出的时间轴接受检验：用少量真实随访校准阶段与实际时间，用独立队列验证风险预测，用治疗干预和功能实验验证动态机制。
写在最后：医学研究需要的，不只是更多照片
长期以来，临床数据最大的遗憾之一，是我们能够看到大量患者的“现在”，却很难完整观察他们怎样走到今天，又如何走向明天。
虚拟队列的兴起，并不能消除这份遗憾。但它让静态快照有机会成为动态研究的起点，也让少量真实随访发挥出更大的价值。
未来值得追问的，可能不再只是某个患者属于哪一种疾病、哪一种分子亚型，而是：他正处于哪条进展路径上？是什么把他推向这条路径？又有没有可能在下一个转折点到来之前改变方向？
我们还不能凭一张照片真正拍出一部电影。但那些散落在不同患者、不同组织和不同时间点的数据，或许已经足以帮助研究者写出一份可以被现实检验的“疾病剧本”。
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