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今天小编带大家来了解一下关于PD-L1 PTMs的最新发现及其对癌症治疗的潜在影响。首先小科普一下，PD-L1就是程序性死亡分子1（PD-1）的配体，跟T细胞的免疫功能有关。PTM就更简单啦，就是蛋白质在翻译后的化学修饰，简称翻译后修饰。
小编通过阅读发现，PD-L1 PTMs是一种重要调控机制，可以调节癌症患者免疫抑制功能。糖基化，磷酸化，泛素化，类泛素化和乙酰化等PTMs反应在调节PD-L1蛋白稳定性，易位和蛋白质互作中起重要作用，所以说PTMs的异常改变直接影响PD-L1介导的免疫抗性。辛劳的科研大佬们基于最新发现的PD-L1 PTMs的调节性信号通路，以PD-L1 PTMs为靶点，研究了小分子抑制剂、单克隆抗体对癌症的治疗潜力。大量研究结果表明：靶向PD-L1的PTMs具有良好的抗肿瘤作用，而且有益于转化到临床诊疗。
尽管目前临床上已有PD-1/PD-L1阻断疗法，但在多种癌症类型中应答率却很低（还是不稳呐）。
没办法，科研大大们转换了思路——去研究免疫抑制细胞和T细胞分别在原发性和转移性肿瘤微环境中的分子相互作用。随后开始夜以继日地做实验，发现许多细胞内和细胞外因子（如MYC，TGFβ）可以通过转录和转录后调控来调节PD-L1的表达。最后大佬们终有所获，他们发现PD-L1介导的免疫抑制受到蛋白质糖基化，磷酸化和泛素化的广泛调节。大家都知道翻译后修饰机制通常是药物抑制癌症的治疗靶点，结合大佬们的发现，小编相当肯定地说靶向PD-L1的PTMs可能是一种增强抗肿瘤免疫反应的新方法。
PD-L1的N-糖基化
生物书上说N-糖基化是内质网和高尔基体中的生物合成分泌途径，小编还想补充一点：相比其表达的大多数细胞中，PD-L1尤其在在蛋白印迹上具有高度糖基化的异质表达模式。在功能上，PD-L1的N-糖基化在PD-L1介导的免疫抑制中有两种重要作用（重点来了敲黑板！！）：一是PD-L1蛋白能通过其自身糖基化而保持稳定，除了在一般细胞群中保持功能效应外，还发现了PD-L1糖基化有助于癌症干细胞中PD-L1的富集。此外，上皮间质转换诱导了STT3（寡糖基转移酶的催化活性亚基）的高表达，这种活性亚基在癌症干细胞中增加了PD-L1的糖基化，这会导致癌症干细胞中的PD-L1表达上调和癌症免疫排斥。由此得出，糖基化是PD-L1蛋白表达的关键调节因子，也是PD-L1阻断剂的治疗靶点。二是PD-L1的糖基化可以调节PD-L1 / PD-1相互作用，科研大佬们在小鼠中做了实验，证明了PD-L1的糖基化对于PD-L1在小鼠中的免疫抑制功能中具有重要作用，所以说啊，直接靶向PD-L1的糖基化可以有效增强免疫检查点治疗的效果。
PD-L1的丝氨酸/苏氨酸磷酸化
非糖基化的PD-L1是不稳定的蛋白质，半衰期为约4小时。要怎么使PD-L1蛋白保持稳定呢？那就需要细胞外结构域N192、N200和N219的糖基化形成空间障碍，去阻断糖原合成酶激酶3β（GSK3β） 和PD-L1相互作用，从而使PD-L1蛋白保持稳定。小编在这里科普一下，PARP是存在于多数真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶，PARP1抑制剂——奥拉帕尼能够使GSK3β失活，从而上调癌细胞中PD-L1的表达，导致抗肿瘤免疫反应减弱。查阅了GSK3β磷酸化介导的PD-L1相关研究，小编觉得，具有潜在驱动机制的PD-1/PD-L1联合靶向治疗也是一种对临床诊断有益的方案。
PD-L1的聚泛素化和降解
根据已有证据表明PD-L1受到泛素/蛋白酶体通路的广泛调控，这说明啊，PD-L1多聚泛素化的靶向性可以作为增强免疫检查点治疗的另一种新方法。研究者还进一步证明，去泛素化酶CSN5催化的蛋白水解从PD-L1去除了多聚泛素化，这对于肿瘤通过渗透巨噬细胞来抑制抗肿瘤免疫反应这一过程来说至关重要。此外，巨噬细胞分泌促炎细胞因子TNFα以激活NFkβ，然后在癌细胞中诱导CSN5表达，随后CSN5抑制PD-L1的聚泛素化和降解，从而增强了PD-L1 / PD-1相互作用以避开T细胞免疫监管。
小编可以确切的告诉你，内质网不是PD-L1聚泛素化发生的唯一细胞间室。因为已有研究将CMTM6识别为PD-L1的调节剂，说一下CMTM6的作用：它与质膜上的PD-L1和再循环内体有关，并且调节PD-L1特异性地位于这两个细胞间室中。CMTM6阻断了PD-L1通过E3泛素连接酶STUB1进行多聚泛素化，这能延长PD-L1蛋白的半衰期。在同基因结肠癌小鼠模型中，使用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂——帕博西尼治疗小鼠可增加PD-L1蛋白的表达，而且还与抗PD-1疗法协同作用以刺激更好的治疗功效，厉害吧。小编在这里总结一下：PD-L1聚泛素化在不同细胞间室或在不同细胞周期阶段的调节机制可以作为提高癌症患者免疫疗效的治疗靶点。
希望PD-L1的相关研究能为临床治疗策略提供一些新的思路，感谢为这些研究努力的科研学者们，好了，下次学到什么有意思的东西我们再分享吧！
参考文献：Posttranslational Modifications of PD-L1 and Their Applications in Cancer Therapy
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