重症Covid-19合并呼吸衰竭的全基因组关联研究|NEJM
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自组织 ·2020年7月27日 01:41
大家好！我又来了，，，今天和大家分享的文献是2020年6月17日发表于新英格兰杂志，题目为Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure的文章，作者使用全基因组关联分析对与Covid-19发育的潜在遗传因素进行鉴定，总共分析了8,582,968个单核苷酸多态性，并对两个病例对照组进行了meta分析，作者发现meta分析中检测到与基因座3p21.31的rs11385942和基因座9q34.2的rs657152的交叉重复关联，并在全基因组水平上具有显着意义，其中3p21.31基因簇是Covid-19合并呼吸衰竭患者的遗传易感基因座，并证实ABO血型系统有可能与Covid-19相关。科学问题
重症Covid-19合并呼吸衰竭的致病机理依然未知。全基因组关联分析是否有可能发现涉及Covid-19发病的潜在遗传因素？
研究背景
1.重症Covid-19合并呼吸衰竭需要尽早并延长机械通气；2.高致死率与高龄，男性相关，临床相关性为高血压、糖尿病、肥胖及心血管疾病相关特征，但决定Covid-19严重性的临床风险因素仍然未知；方法
研究者在1980例重症并存在呼吸衰竭的Covid-19患者中开展了全基因组关联研究，这些患者来自欧洲SARS-CoV-2疫情最严重的意大利和西班牙的七家医院。经过质控排除离群值后，纳入最终分析的患者包括意大利的835例患者和1255名对照，以及西班牙的775例患者和950名对照。并总计分析了8,582,968个单核苷酸多态性，对两个病例-对照组进行了荟萃分析，图1表示作者从事该研究的主要事件。
图1. Covid-19全基因组快速关联研究（GWAS）时间表结果分析
（1）研究者发现两个位点在意大利和西班牙亚群中与Covid-19呼吸衰竭患者有显著相关性，第一是基因座3p21.31处的rs11385942插入或缺失GA/G变异；第二是基因座9q34.2处的rs657152的A或C出现SNP。针对年龄和性别进行的校正分析证实了在rs11385942和rs657152处的观察结果。图2中作者使用曼哈顿图对GWAS相关性进行统计分析，并突出显示了两个与重度Covid-19呼吸衰竭相关的的易感基因座， 红色虚线表示P值小于5×10-8的全基因组阈值。图3中使用贝叶斯精细定位分析分别对基因座3p21.31和9q34.2的22个和38个变体进行了优先排序，确定性高于95％，并标记了基因的名字与位置，基因用内含子和外显子区域表示。
图2.GWAS中突出显示了两个与重度Covid-19呼吸衰竭相关的的易感基因座
图3.与严重Covid-19呼吸衰竭相关的易感性基因座图谱
（2）染色体3P21.31。基因座3p21.31处的关联信号包含六个基因（SLC6A20，LZTFL1，CCR9，FYCO1，CXCR6和XCR1）（图3A）。rs11385942的风险等位基因GA与CXCR6的表达减少和SLC6A20的表达增加有关，LZTFL1在人肺细胞中强烈表达。并且作者发现，在meta分析中，接受机械通气的患者中3p21.31（rs11385942）导致等位基因变异的风险频率高于仅接受氧气补充的患者。（3）ABO Locus。于是研究者进一步发现9q34.2的关联信号与ABO血型基因座重合，针对血型进行的分析显示，A型血患者的患病风险明显高于其他血型患者，而O型血与其他血型相比则具有保护作用。（4）HLA分析。鉴于其在几种病毒感染中的重要作用，作者研究了HLA区，并发现在HLA复合体上，没有任何SNP关联信号满足关联的显着性阈值：P <1×10-5。对经典HLA基因座的分析显示，与Covid-19或疾病严重程度（仅供氧或任何形式的机械通气）均无显着等位基因关联。创新点及其意义
本文研究者通过对大量患者全基因组进行分析发现与呼吸衰竭Covid-19患者需要机械通气相关的风险SNP突变，为患者管理提供了临床指导。并且分析了与SNP相关的基因表达差异，为进一步机制研究提供了方向。同时发现不同血型患者之间病情存在差异，其中的病理机制值得进一步探究。参考文献
Ellinghaus D, Degenhardt F, et al., Genomewide association study of severe Covid-19 with respiratory failure, NEJM. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2020283
