研究已经发现PD-1/PD-L1和MAPK靶向疗法已经彻底改变了BRAFV600MUT黑色素瘤的治疗。同时,以往有研究表明,作为单独使用的药物,PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab已证明其可以改善5年生存率。nivolumab与CTLA-4抑制剂ipilimumab联用也可以改善黑色素瘤患者的缓解状态。当免疫检查点抑制剂抗PD-1/L1和抗CTLA-4联合使用时,可将先天耐药率由60%-70%降至40%-50%,分享的这篇cell子刊文章针对BRAFV600MUT黑色素瘤患者的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)靶向疗法,以及MAPK抑制剂结合免疫检查点抑制剂抗PD-1/L1的联合使用做了相关的实验,对临床的治疗具有重要的指导意义。
免疫检查点:是一类免疫抑制性的分子,可以调节免疫反应的强度和广度,从而避免正常组织的损伤和破坏,在肿瘤的发生、发展过程中,免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。
免疫检查点抑制剂:因此引出了针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物如抗PD-1/L1,其主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用,从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。
文章背景:
在BRAFV600MUT黑色素瘤患者中同时启动抗pd -1/L1和BRAFi + MEKi治疗(也称为三联疗法)已在临床试验中进行测试,并被假设这种方式可以降低先天抗pd -1/L1抗性和获得性MAPKi抗性。之前临床数据分析表明,MAPKi的进展与后续抗pd -1治疗的不良反应有关。是否先用免疫检查点疗法治疗,直到病情进展改变随后的MAPKi反应性仍不清楚。
展望未来,MAPKi和免疫检查点疗法的最佳排序正在多个临床试验中进行测试。这些试验测试对疾病率先使用一种治疗方式,直到疾病发生进展,然后再转向另一种治疗方式。然而,治疗直至进展可能会引起交叉耐药性。到目前为止,在转换到另一种疗法或与另一种疗法结合之前,短时间接触一种疗法(以产生启动效应)的影响尚未得到评估。这种顺序组合可能会避免交叉耐药性的发展,通过叠加多种治疗机制提高耐药性进化的阈值,并允许一种治疗模式对另一种模式的主要响应,从而产生协同效应。重要的是,此前的研究表明,抗肿瘤免疫在延长临床和临床前MAPKi应答的持久性方面发挥了作用。
文章亮点:
1.免疫检查点疗法使得MAPKi治疗的黑色素瘤患者具有更长的无进展生存期。
2.联合用药得过程中抗pd -1/L1延长了肿瘤消退的持久性。
3.靶向M2-TAMs可减缓CD8+ T细胞得消除。
4.免疫检查点抑制剂抗PD-1/L1和抗CTLA-4的联合使用可能进一步控制黑色素瘤脑转移。
既往研究发现免疫检查点疗法可增强黑色素瘤患者的MAPKi反应
BRAFV600MUT黑色素瘤患者接受达拉非尼+ 曲美替尼治疗,并根据既往免疫检查点疗法暴露情况进行区分的无进展生存分析
在单因素研究中,既往有免疫检查点疗法的患者无进展生存期更长 。在单变量中,既往免疫检查点疗法的总生存期(OS)无显著差异或多变量分析。没有证据表明治疗组的结果存在异质性。其他研究中,2期随机临床试验S1320于2013年至2019年期间对BRAFV600E/KF转移性黑色素瘤患者进行随机分组,以比较BRAFi达拉非尼和MAPKi曲美替尼的间歇(n=101)和连续(n=105)给药的治疗疗效,同时以给药前先进行免疫检查点疗法为试验的一个随机分层因素。结果显示持续给药比间歇给药患者的无进展生存期(PFS)更长,在单变量中,给药前先进行免疫检查点疗法的患者的无进展生存期(PFS)更长。该试验表明率先进行免疫检查点疗法可增强黑色素瘤患者对MAPKi的反应。
引入Anti-PD-1/L1并与MAPKi组合排序以优化抗肿瘤疗效
研究人员造模过程中使用了BrafV600、Nras或Nf1突变驱动的黑色素瘤、KrasG12C驱动的结直肠癌肿瘤和胰腺癌肿瘤,首先每周加入两次抗PD-1(抗PD-L1)进行预处理,查看是否可以改善MEKi的后续反应。接下来对肿瘤小鼠在以下控制(不积极治疗,单药治疗,或同时联合治疗)结果发现引入抗PD-L1后,联合MEKi可以产生巨大的抗肿瘤活性,在抗pd - l1与MEKi联合之前,简单给药抗pd - l1可以克服抗pd - l1固有耐药并延迟获得MEKi耐药BRAFi + MEKi抗pd - l1治疗。对于后一组(从第7天开始),我们测试了抗pd - l1导入的影响(两次剂量)。与之前单独使用MEKi的数据一致(图2B),抗pd - l1引入后,BRAFi + MEKi联合用药持续产生了最持久的抗肿瘤活性(图2I),与其他同期方案相比,小鼠体重下降了10%。
排序组合治疗后,质谱流式细胞技术(CyTOF,immune cytometry by time-of-flight)分析联合治疗前引入抗PD-L1特异性引起的免疫微环境的改变
从上述实验结果研究人员得出MEKi联合治疗前抗pd - l1引入方案会特异性诱导免疫细胞,所以研究人员对三种肿瘤模型采用质谱流式细胞技术(CyTOF,immune cytometry by time-of-flight)进行分析,质谱流式细胞技术是利用质谱原理对单细胞进行多参数检测的流式技术。它继承了传统流式细胞仪的高速分析的特点,又具有质谱检测的高分辨能力,是流式细胞技术一个新的发展方向。结果发现,三种肿瘤模型的CD45+细胞浸润水平高度不同,但在所有CD45+细胞中,肿瘤相关巨噬细胞都是三种肿瘤中最丰富的亚群。接下来,研究人员使用耦合的scRNA-和scTCR-seq分析T细胞群体(13803个细胞)。通过亚聚类,鉴定出9个T细胞亚群。还发现抗pd -1/L1导入前的MEKi联合使用通过促进巨噬细胞的促炎极化和干扰素- hi的克隆扩增,以及高表达激活基因的CD8+细胞毒性和增殖(相对于CD4+调节性)T细胞,优化了反应的持久性。
测试上述顺序的联合用药方案对多器官转移的影响,并观察T细胞克隆扩增抗pd -1/L1引物后的MAPKi反应
由于黑色素瘤脑转移(MBM)对治疗的反应可能较差,研究人员还测试了测序组合方案在多个器官部位的抗肿瘤作用。结果显示结果显示在与MEKi联合使用之前,两剂量的抗PD-L1可以克服MBM中先天性抗PD-L1耐药性和获得性MEKi耐药性,而联合抗CTLA-4的免疫检查点疗法可以进一步促进抗PD-L1的启动作用,提高顺序联合方案的抗肿瘤活性和生存率。进一步通过TCR-seq跟踪分析瘤内(卵巢和脑肿瘤)T细胞克隆类型发现,由两剂抗PD-L1伴随MEKi联合的方案在每个器官的不同肿瘤累及区域之间以及颅内和颅外器官之间诱导了最强大的T细胞克隆扩增和克隆型融合,从而抑制了MBM,改善了小鼠存活率。
文章小结:
到这里这篇文章的主要内容就介绍完了,这篇文章的研究不同于传统的联合用药方式,传统联合疗法通常是一起开始的。在这里,是在开始前加入两次抗PD-1(抗PD-L1)进行预处理,研究人员通过这种方法避免了交叉耐药性的发展,通过多种治疗方式的叠加提高耐药性演变的阈值,结合了耐药性,肿瘤免疫微环境,免疫检查点抑制剂,免疫检查点疗法等肿瘤领域研究热点做了充分的实验,并有着较长的临床试验随访时间,这项研究受到临床观察的启发,并在实验室测试了这些假设,最终结果又对临床起到了重要的指导意义。