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文章共五千字，大概需要阅读5-10分钟，此文仅为介绍免疫相关的人物，时间仓促，难免知识或逻辑有错误，请专业人士轻拍。为体现情景，部分剧情有演绎成分。
内容梗概
从大男孩詹纳的初心，到威廉·科利的好奇；从海伦·科利的坚持，到梅契尼科夫的刻苦；从埃尔利希的专注到R博士的疯狂；从朱恩的被迫改行到如今的神仙打架。我们从这些鲜活的大佬身上看到了熠熠生辉的免疫往事。
那些深夜的坚持，那些无数次的失败和偶尔的小庆幸...
壹、阳光大男孩詹纳
詹纳放飞氢气球的那天，阳光肯定是灿烂的。
1918年天花大流行的年代，估计五千万人丧命。天花恐怖不仅仅在于丧命率高，致残率高，而且高传染性且无药可治。
这样的疾病，按理说人类是完全没有办法应对的。
幸运的是，人痘接种术恰恰是一种预防的手段。
但是中国人的人痘接种术太讲究技术，比如少许，适量，成功率极低，这种技术传到欧洲，才发生变化。
改用牛痘替代人痘接种，大致是因为老外喜欢喝牛奶而国人喜爱喝粥的偏好。
现在大家都知道是爱德华·詹纳改良并推广了牛痘接种技术。但是那个时候的他还是一个热爱自然的阳光大男孩。
看过《天花旧事》的我只记得一个场景，那个时候流行氢气球，就跟现在流行无人机一样。
詹纳放飞的一个氢气球飘到一处庄园，他去捡气球的时，偶遇庄园的女儿，后来成了詹纳夫人。这个故事告诉我们喜欢探索不仅能收获文章，还能收获爱情。
其实詹纳发现牛痘接种的过程并不复杂，就是发现挤牛奶的女工，没有感染天花的。于是他就给邻居家小孩做了接种。进而记录了小男孩的之后的症状，也就是随访调查。
爱德华·詹纳英语：Edward Jenner，1749年5月17日—1823年1月26日
这个事情放在今天看，詹纳直接做人体试验是不对的，但是那个时候知道整理试验资料就已经很不错了，毕竟后面有位猛人都不做数据整理。
实验成功之后并不是我们想象的一炮而红，而是被同行diss和嘲讽，不过经过耐心的推广，终究还是得到大家的认可。
难能可贵的是詹纳并没有因为这次发现进行盈利，而是选择免费推广和使用，保持一个医生最初的本心和善良。
1979年10月26日联合国世界卫生组织在肯尼亚首都内罗毕宣布，全世界已经消灭了天花，天花病毒也成了一个活在瓶子里的恶魔。
1823年詹纳离世，30年后在他大力推广牛痘接种术的伦敦发生了另一种疫情：霍乱。
贰、细心的约翰·斯诺
霍乱是一种让当时的人们闻风丧胆的急性传染病，它和天花、鼠疫并列为人类三大烈性传染病，被称为“19世纪的世界病”。大家感兴趣的也可以看下伍连德东北抗击鼠疫的故事，也是让人热血沸腾。霍乱最早发源于印度的恒河流域，大航海之后贸易把它带到了欧洲。然而到了霍乱第三次在欧洲大规模爆发时，英国却得到了很好的控制。控制的男主角就是我们今天要讲的约翰·斯诺。懂得真相的读者肯定要问，貌似斯诺也不是通过免疫治疗搞定的霍乱，为什么要说这一节，因为小编发现这其中有些关系线，还是很有意思的，对此部分历史不感兴趣的，可以直接跳过。19世纪的伦敦虽然为世界上最大的城市，但是其卫生状况是超级超级差的。那时没有所谓的上下水之分，人多，垃圾也多，乌烟瘴气，臭气熏天。当时民众对于霍乱一无所知，而主流的医学界普遍认为霍乱是通过空气传播的。年轻医生斯诺对于“霍乱是由空气传播”的理论有不同的看法，他认为霍乱应该是通过被污染的水进行传染的，因为发病的位置是肠道而不是肺部。当然这个观点也有站不住脚的时候，比如小编跟女朋友针对金德强师傅死于百草枯导致的肺纤维化时，她还是用常识鄙视了我很久，因为喝农药应该是胃损伤。庆幸的是斯诺医生的判断是没问题的。斯诺为了证明自己的观点，绘制了著名的死亡地图进行说明，他发现一个很明显的事实：水泵周围死亡最多。
死亡地图：John Snow约翰·斯诺（1813-1858）
斯诺向当局报告了自己的研究，当局及时采取措施，结束了这次疫情的进一步扩散。之后的伦敦进行城市改造，而下水道也开始成为城市的良心。1865年巴斯德的鹅颈实验证明有细菌的存在，而1883年罗伯特·科赫才分离出霍乱弧菌。站在未来看过去是没有意义的，科学家总是在未知处探索。而这种探索精神会一直传承下去，这是人类进步的原始动力。斯诺在1858年死于中风，没有等到发现霍乱弧菌的那一天，但是巴斯德和科赫为他正名，不仅如此，他们两位在之后的故事中依然闪光。
叁、“民科”：威廉·科利
科利在遇到达希尔之前是一名普通的医生。1890年少女达希尔住进科利的所在的医院，病因是手部肿胀，半月了没有痊愈。科利以为是脓肿，结果并没有多少脓液，可能是肿瘤。科利采取了截肢的方法企图拯救她的性命，谁知肉瘤早已转移。达希尔死后，科利为自己的无能悔恨，从此踏上研究肉瘤的征途。一位有肉瘤并发丹毒的患者，在大家都宣告他死亡之际，他依靠自身的免疫系统（那个时候不知道是这个）居然自愈。这引起了科利的巨大好奇。
威廉·科利（WilliamColey）1862-1936
既然意外感染能使癌症康复，那就以毒攻毒试试。创业需要经费，而科利的经费却不是那么麻烦，因为有小洛克菲勒进行大力支持，就是那个洛克菲勒家族。资助的原因也很简单，小洛克菲勒跟达希尔（上文中科利的病人）是网友，关系好得很。多说一句，小洛克菲勒之后多次进行医学相关的投资，比如协和医院的投建，有人问他原因，他说除了商业上的考虑之外，更多的可能是怀念我最好的朋友。有技术，有钱，就差病人。终于科利等来了一个肉瘤病人，他的癌细胞已经转移，时日不多。在科利看来这是一个很好的机会，但是医院不愿意冒险，所以科利在一处公寓进行了操作。结果致命的肉瘤消失了。于是科利进行大规模实验（12名患者）但结果不容乐观。他转向寻求更安全的疫苗，也就是大家所说的科利毒素，但是主流医学还是不认可，一来无法解释原因，二来没有明确的标记物（生物信息筛选biomarker多么重要），三来操作也不是十拿九稳。除了医学圈的不认可（太正常了，每次都被diss），更重要的是整个外部环境，当时二战当前，时机不对，加之那时发现X光，肿瘤放疗流行，化疗也开始出现，大家都倾向于选择致死率没有那么高的技术，更要命的是小洛克菲勒也开始转投放疗技术，放弃对免疫治疗的经费支持。其实还有一点就是科利本人比较粗线条，对于随访的资料和信息从不整理，缺乏科学上的基本证据，这才是其被民科化的根本原因。如果这样下去，科利也许会背着民科的头衔一直到现在，但是庆幸他有一位坚强的女儿。
肆、为父正名：海伦·科利
威廉·科利去世之后，女儿为他整理遗物，偶然发现父亲的手稿，觉得这么牛叉的技术不应该被遗忘，于是开始进行数据的整理和系统化工作（据说用了一年多，说明威廉·科利数据整理方面，确实不行。）然后补上很多患者的随访数据。其实当时有很多人都是不看好海伦的，因为她没上过大学，对医学来说是个门外汉，而且还是一个女生。但是就是这么一个坚强的女生，走上了用其一生为父正名的道路。海伦·科利还组织创建了CRI（Cancer Research Institute），这个机构到今天还在做着突出的贡献。
海伦·科利Helen Coley Nauts (1907–2001)
小编进行了简单的推演，这个CRI成立的原因可能是跟威廉·科利的老板詹姆斯·尤因所在的AACR进行对抗，毕竟詹姆斯·尤因是超级不好看威廉·科利的。海伦狠在主流医学不接纳我，那我就另起门户，自己玩。庆幸的是后期很多大佬认可他父亲的观点，并加入了她的阵营，这里面就包括猛人埃德·奥尔德。埃德·奥尔德在后面的50年内，做出一系列革命性研究成果，发表了800多篇研究论文，极大地推动了基础免疫学和癌症免疫学发展。1975年成立的威廉·科利奖，奖励基础免疫和肿瘤免疫学领域作出重大贡献的杰出科学家，终于为父正名。2014年华人科学家陈列平，因发现PD-L1曾获此殊荣。在肿瘤的免疫治疗深入人心之前，还需要一些大牛拼接免疫治疗的其他理论板块。
伍、性情中人：梅契尼科夫
梅契尼科夫 还有另外一个称号，酸奶之父。其原因在于他去保加利亚旅行时，发现当地人普遍长寿，调查发现他们都喜欢食用一种酸酸的奶制品。之后他写了很多论文论证其与健康的关系，亲手打造了这一爆款食品。当然也有一些商家为了利益鼓吹其为长生不老神药，可谓无所不用其极。虽然酸奶最终证明没有这么好的效果，但是喜爱酸奶的欧洲贵族行为就此固定下来。梅契尼科夫最突出的还是其在科研上的贡献，但是在真正踏实于科研之前，他还得经历两段痛不欲生的爱情。第一任妻子患肺结核离世，他悲痛欲绝，服用鸦片自杀未果。第二任妻子患伤寒离世，他注射毒剂自杀未果。同时对于国内（沙俄）科研氛围，他也经常指点一二，骂骂咧咧。如果看到这，只能定义梅是一位痴情且愤青的男子，是无法跟后续他的成就联系在一起的。是金子就会发光，如果没有，那就多给他一点时间。
埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫（Илья Ильич Мечников，1845-1916）
梅在夫人离世之后醉心科研，通过观察浮游生物吞噬食物，提出细胞的吞噬假说。当然这个观点也是受到了大佬们的质疑和嘲讽，比如巴斯德。（大家应该注意到了，新观点出来都会被大佬diss）因为梅的言论，被迫离开故土，前往法国，也就是那个diss他的巴斯德收留了他。梅后半生一直在巴斯德实验室工作，通过二十年的努力为自己的假说正名，为自己正名。并于1908年获得诺贝尔生理学医学奖。沙俄政府抛出橄榄枝，提出友好宽松的科研环境，引诱他回国，但是当他得知自己的亲人都已经被迫害之后，果断回绝，终生未踏回故土。梅的细胞吞噬作用，为免疫治疗提供了研究的基础。而另外的基础需要和他同期获得诺奖的保罗·埃尔利希来解决。
陆、染色匠:保罗·埃尔利希
保罗的出身很好，老师是细菌之父科赫，就是前面那个分离出霍乱弧菌的科赫。得益于德国纺织染色技术的发展，保罗对细菌染色格外着迷。既然染料能对特定的细菌染色，那能否中找到一种只会杀死病原体而对人体无害的染料，就像一种“魔术子弹”。保罗处理的第一种病为欧洲昏睡病，是锥体虫感染的疾病，他试验了500多种染料，效果都不好。直到发现一种叫做阿托西尔的染料，效果不错，但是副作用严重。保罗不愿放弃，他选择对这个化合物进行修饰。（参见先导化合物的优化，超前的想法），他的想法遭到员工们的抵制，那时看来简直就是瞎搞，有很多人愤愤然离职。剩下的马仔合成了上千种阿托西尔的衍生物，但是都没啥效果。万念俱灰之下，传来一个好消息，梅毒的病原体被发现。日本的秦佐八郎掌握了兔子感染梅毒的方法。保罗就把这个人给挖了过来（估计想用兔子继续做阿托西尔衍生物的实验）反正化合物都是现成的，兔子也是现成的，八郎你地练练手的干活。瞎猫碰上死耗子，代号606的化合物效果还真不错。于是保罗跨界戏剧性的搞定了梅毒。后来八郎回国带回药物，随着小日本侵华也进行了滥用，这笔账我们以后再算。
保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854年－1915）
回到保罗这边，他完成了人类的第一次先导化合物的修饰，被称为化疗之父，并在1908年跟梅契尼科夫一起获得诺贝尔奖。他对于免疫治疗的贡献，发生在他晚年提出的免疫监视学说。保罗还是用老办法，区别是研究对象成了肿瘤，染料变成了肿瘤细胞，利用肿瘤细胞感染小鼠，发现肿瘤的恶性逐代增加，于是他提出“免疫监视”假说。这个概念提出，在当时也属超前。50年后，也就是1960年，器官移植之父的皮得·梅达瓦和托马斯佐证了免疫监视理论，同时皮得还提出了后天免疫耐受理论。至于皮得为啥关注器官移植，这跟当时的背景有很大关系：二战。
柒、科学狂人：R博士
那年R博士还是小鲜肉，职位是住院医师。1968年，他遇到一个奇怪的案例。一位病人患急性胆囊炎入院，他发现病人腹部有一道长长的手术疤痕。问及对方，病人轻描淡写道之前得过癌症，早就好了。R博士调出了他12年前的病例（病例要好好珍藏哦），发现他之前因消化道癌做过手术切除，但那时已经转移，判断生存期不长。为了保证不是当初的误诊，R博士进行了详尽的调研。最终确定这是一位自愈的肿瘤患者。我的个乖乖。当时医院恰有一位相同癌症并且血型一致的患者，征得同意之后，R博士将自愈病人的血液直接输给病人。结果，病人很快去世。R博士没有灰心，反而放弃手术学习，开始系统学习免疫知识。1976年R博士得知IL-2可以刺激T细胞增殖之后，通过IL2和T细胞进行各种治疗方案的组合，期待出现奇迹，但是一直没有成功过，此时他们已经在66个病人身上失败过。
Steven A. Rosenberg
1984年，他遇到了第67位病人泰勒，一位黑色素瘤患者。抱着试试看的希望，结果发现有效果。后来人们发现TIL方案只对于很少部分的黑色素瘤和肾癌患者有效，说明这个技术还很粗糙，需要大牛们继续改进。长话短说，R博士的技术在别人看来有可取之处，但是也有明显的缺陷，第一就是没有靶向性，第二就是T细胞不能自我增殖，不能实现持续性杀伤肿瘤细胞的作用。奇利格·伊萨哈（Zelig Eshhar）开发出CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）可以靶向到肿瘤细胞，而Sadelain解决了T细胞增殖的问题，为T细胞装上诸葛连弩，可以杀杀杀。
捌、两次改行：朱恩（Carl H. June）
June是海军医学研究所的一位研究员，本身是研究骨髓移植的，原因在于那时美苏争霸，美国政府很关心核辐射对士兵的影响。但是苏联很快解体，虽然对世界人民来说是个好事，但是June 的经费也开始减少，于是被迫改行。第一次转方向到研究HIV，这个也是有原因的。美国二战之后，很多年轻人信念丢失，追求各种解放，艾滋病患者越来越多，《阿甘正传》中的珍妮是当时大部分年轻人的一个缩影。于是June转为利用CAR-T进行HIV的治疗（灵感可能来源于R博士，因为研究所离得很近，可能是串门走亲戚获得的），好巧不巧HIV虽然没有被攻克，但是变成了慢性病，于是研究价值骤降，加之噩耗传来，June的妻子因患癌离世。这促使June第二次改行，转为研究肿瘤。让June一战成名的是利用CAR-T技术将Emliy小姑娘的白血病治愈。
Carl June
今天June成了CAR-T细胞免疫疗法的创始人之一，虽然是经过了两次改行和跨界。但是本来可以造福或者已经造福人类的技术，在某东方大国的莆田系医院滥用导致被误解严重。免疫治疗，从被忘记到被正名，从有效果到被神化。风云变化不过百年，不够沉重的历史，也能冰封初心和记忆。免疫的研究和推广，长路漫漫。
玖、神仙打架
时间进入20世纪，肿瘤免疫治疗领域可谓神仙打架......
| 自左往右：詹姆斯·艾莉森、Carl June、本庶佑、陈列平 | |
1992年日本本庶佑发现PD-1，并获得2018年诺奖，他与小野药厂将药物推广上市，成了FDA获批的治疗黑色素瘤的药物。
1996年，研究CTLA-4的美国詹姆斯·艾莉森也获得了18年的诺奖，他关注T细胞免疫治疗，联合药厂开发出Yervoy药物（2011年上市）。1999年研究PD-L1的华人科学家陈列平获得免疫最高奖威廉·科利奖，但是因为不懂造势和宣传，痛失诺奖。......2012年June和诺华的治疗白血病的药物获批上市。2020：CAR-T治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)92%有效。2021年2月Moculear Cancer 发表癌症抗原疫苗开发review。2021年3月，IDH1胶质瘤疫苗被证明有效。......
后记
从大男孩詹纳的初心，到威廉·科利的好奇；从海伦·科利的坚持，到梅契尼科夫的刻苦；从埃尔利希的专注到R博士的疯狂；从朱恩的被迫改行到如今的神仙打架。我们从这些鲜活的大佬身上看到了熠熠生辉的免疫往事。
那些深夜的坚持，那些无数次的失败和偶尔的小庆幸。
坚信，免疫治疗肯定会在未来的日子里发挥更大的作用，肿瘤也会在不久的将来被攻克，那时的故事和人也会更加精彩和丰富。
不过我们希望免疫治疗不要被过度神话，
就像当初威廉·科利不希望免疫治疗被忘记一样。
参考资料
1、Cancer immunotherapy: The past, the present and the future2、Integrative Approaches to Cancer Immunotherapy3、Cancer and the Immune System: The History and Background of Immunotherapy4、Cancer immunotherapies, their safety and toxicity5、Economic evaluation of therapeutic cancer vaccines and immunotherapy:A systematic review6、Immunotherapy for Prostate Cancer: False Promises or True Hope?7、Vaccines: past, present and future8、A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma9、Identification of tumor antigens and immune subtypes of cholangiocarcinoma for mRNA vaccine development10、本庶佑：盯住大问题的探索者11、让绝症不再绝望 ——诺贝尔生理学奖获得者詹姆斯·艾利森12、癌症患者曙光——“CAR-T革命”前传2：肿瘤免疫编辑上篇（知乎）13、CAR-T传奇（医药魔方的雪球专栏）14、Carl June：攻克绝症，为患癌女童逆转命运之轮15、内爆癌细胞！跨越百年的“魔法炸弹”抗体偶联药物，真不愧是抗体药物王冠上的一颗明珠丨奇点搜神记16、半是痴狂 半乃性情（名人故事）17、他结束了几百年的奇葩性病治疗史，竟然靠染料攻克了恐怖的梅毒18、与陈列平该不该获诺奖相比，当初他回国不受待见更值得反思19、申请一个专利价值40亿人民币，诺奖得主本庶佑将起诉小野制药20、双面”洛克菲勒：他是垄断恶魔，还是慈善先驱？21、喝酸奶是百年骗局！钻石二十世纪最精彩的营销骗局！22、与魏则西不同，这些癌症病人因免疫疗法死里逃生23、纪录片：鲜为人知的东北惊天大鼠疫24、洛克菲勒资助北京协和医院的最初目的究竟是慈善还是排挤25、免疫学之父”爱德华·琴纳：战胜天花的人26、历史的镜子：1854年约翰·斯诺独战伦敦霍乱大疫27、如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医学奖「癌症免疫疗法」？它对癌症治疗的意义有多大？28、蒙昧到科学：落魄的乡野医生，早在一百年前就推开了癌症治愈的大门29、肿瘤免疫治疗之父：威廉·科利的传奇人生30、他提早一个世纪开创了“癌症免疫学”，却被整个医学界打压，至死都未能翻身。31、天花旧事：詹纳与牛痘接种32、魏则西：被误解的免疫治疗33、人类肿瘤免疫治疗发展史：从历史到未来
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