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Hello，小伙伴们，在上一篇文章中小编已经为大家详细介绍了拯救了万千家庭的NIPT，不知道大家了解了多少呢？今天小编为您介绍一种增强版的无创产前筛查技术，不用卖肾就能get的iPhone plus，开个玩笑，是NIPT Plus啦！
顾名思义，NIPT Plus就是在NIPT的“增强版”，那么具体在哪些方面进行了“增强”呢？所谓的NIPT Plus，在NIPT的基础上，加深了测序深度，加强算法，除了能够检测21-三体、18-三体、13-三体数目的异常外，还可以检测性染色体及部分常染色体数目异常。而与NIPT最大的区别在于，除了能够检测出染色体数目的异常，还可以再检测出部分染色体的结构异常，比如各种染色体微缺失/微重复综合征。
2015年NIPT-Plus可检测疾病具体列表
疾病种类 | 疾病名 | 发病率 | 临床特征 |
3类常染色体非整倍体筛查 | 2T21（唐氏综合征）
| 活婴中发生率约1/750，母亲年龄愈大，本病的发病率愈高 | 特殊面容、多发畸形、生长发育迟缓、智力障碍，寿命减少 |
T18（爱德华氏综合征） | 1/3500—1/8000 | 先天性心脏病，外表及多器官严重畸形，发育迟缓，40%存活至1个月，5%存活至1岁，1%存活至10岁 | |
T13（帕陶氏综合征） | 1/25000 | 95%以上会死于子宫内。半数以上的患者会有全前脑畸形，常合并先天性心脏病，活产寿命4-6个月 | |
4类性染色体非整倍体筛查 | 特纳综合征（45,XO） | 1/2500女性新生儿 | 身材矮小，生殖器与第二性征发育不全，智力发育程度不一 |
克氏综合征（47,XXY） | 1/500-1/1000男性新生儿 | 体型较高，双侧睾丸较小，两侧乳房肥大，不育或性功能低下，智力发育正常或略低 | |
超雄综合征（47,XYY） | 1/1000男性新生儿 | 通常躯体外形特征异常不显著，大多数性发育正常，可孕育下一代。可能存在学习障碍、语言发育迟缓，以及延迟的运动能力、肌张力低下、手震或其他不自主运动等 | |
超雌综合征（47,XXX） | 1/1000女性新生儿 | 一般外表正常，躯体外形特征不显著。大多数性发育正常，可孕育下一代。可能存在学习障碍、语言发育迟缓，以及延迟的运动能力、肌张力低下等 | |
7大染色体微缺失综合征
| 22q11.2 deletion syndrome | 1/4000 | 心脏病，血小板异常，面部特征异常，低血钙，进食困难，肾功能异常，发育语言迟缓，学习能力低下，免疫系统障碍，注意力缺陷多动障碍 |
1p36 deletion syndrome | 1/5000-1/10000 | 特殊面容、视听障碍、心脏结构异常、癫痫、肌张力低下、多发畸形。生长迟缓、严重语言发展迟缓、情绪不易控制，寿命多数正常 | |
Langer-Giedion syndrome | 罕见 | 毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下，寿命可至成年 | |
2q33.1 deletion syndrome | 罕见 | 特殊面容、癫痫、关节韧带松弛等症状。生长迟缓、严重语言发展迟缓、喂食困难、行为过动、躁动等症状 | |
Prader–Willi syndrome | 1/10000-1/30000 | 智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮小，寿命减少 | |
Angelman syndrome | 1/12000-1/20000 | 面孔似“快乐木偶”、 智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫，寿命减少 | |
Cri-Du-Chat syndrome | 1/20000-1/50000 | 婴幼儿时期的哭声似小猫叫、特殊面容、肌张力低。生长迟缓、行为过度活跃、侵略、暴怒、重复动作等症，少数可活至成年 |
当然随着技术的进一步成熟，可检测的染色体微缺失综合征数目也在逐渐扩大。从7种，9种，11种，88种，100多种，更夸张是有些公司已经宣称能够检测200多种。目前国内两家最大的基因测序公司华大基因和贝瑞和康也都已经推出了自己的NIPT Plus产品。
为什么要做NIPT Plus？
有研究表明，染色体微缺失/微重复在母体染色体正常的胎儿中发生率可达1%-1.7%。美国的一项研究提示，所有染色体异常中，排名前11位的是：T21（21-三体综合征），22q11.2缺失综合征，Cystic Fibrosis，T18（18-三体综合征），T13（13-三体综合征），Fragile X，1p36 deletion syndrome，SMA，Prader-Willi syndrome，Angelman syndrome，Cri-du-Chat syndrome。
22q11.2缺失综合征的发生率排第二，仅次于T21（21-三体），在这前11位染色体异常中，有5种是微缺失/微重复综合征。而很多的微缺失/微重复综合征会导致先天性畸形，器官功能障碍，生长发育迟缓，智力残疾，自闭症等。而前11位染色体异常，绝大部分都能被NIPT-Plus检测出，为很多家庭避免了生出具有严重先天畸形患儿的风险。
具体案例-- NIPT Plus检测出被常规NIPT漏掉的DiGeorge综合征
孕妇X，年龄：32岁，孕周：16+4周，女胎，胚胎DNA含量：11%
常规NIPT检测结果为低风险，但22周超声发现心脏异常。
取实验室保存的血浆进行Plus检测（在NIPT基础上提高5倍测序深度，20M reads），同时抽取羊水进行FISH快速诊断、核型分析及CNV-seq检测。
Plus分析结果显示22q11.21缺失2.5M，提示DiGeorge syndrome。
羊水核型分析和快速FISH诊断结果未见异常，CNV-seq结果显示22q11.21出现2.92Mb左右的缺失，为DiGeorge syndrome
NIPT-Plus的局限性及伦理问题
虽然检测的内容更加丰富了，但是由于还在研究和应用的初期，目前积累的数据及可参考的样本量不如NIPT那么多，检测效果较21-三体、18-三体、13-三体筛查可能有所下降，假阳性或假阴性风险可能上升。除此之外，在伦理方面，小编认为还存在一些问题，从上文贴出的检测列表中我们可以get到，XXX（超雌综合征）核型的人，除影响智力外，可无其它异常，也可以正常孕育下一代。XYY（超雄综合征）也是一样，没什么异常的不在少数。相较于21-三体、18-三体等疾病来说，对家庭造成的危害可以说不是一个级别的。那么孕妇在进行NIPT-Plus检测时，如果筛查出以上两种核型的胎儿，孕妇应该如何选择呢？医院又该如何建议孕妇呢，是把孩子生下来，因为也不一定会对生活产生严重影响，还是选择引产呢？设想一下如果小编遇到这种问题，也确实不知道应该如何抉择，无奈脸……。不知道现实生活中那些选择了NIPT-Plus并筛查出性染色体异常的孕妇最后都做出了何种选择。但不管怎么说，能够在出生之前筛查出胎儿有问题，也确实是一种医学上的进步吧！
参考文献：
[1]Wapner RJ，Martin CL，Levy B，et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis[J]. N Engl J Med，2012，367（23）：2175-84.
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